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腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之一。化療是治療腫瘤或減緩腫瘤生長的一種有效的常規(guī)方法。但是多數(shù)傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物選擇性差、毒副作用強，以及腫瘤的多藥耐藥等原因嚴重影響了臨床療效（Accounts Chem. Res., 2007, 41, 98）。提高選擇性成為發(fā)展抗腫瘤藥物需要解決的關(guān)鍵問題。因此現(xiàn)在迫切需要發(fā)展一類廣譜、高選擇性、具有新的作用靶點和作用機制的藥物。 抗菌肽（antimicrobial peptide）一般是由少于 50 個氨基酸構(gòu)成的雙親性陽離子多

一、成果簡介 微生物飼料添加劑(FeedGradeMicrobialAdditives)是藥物保健促生長飼料添加劑的最可行替代方案之一。美國FDA定義為可直接飼喂微生物(DFMS)，又被稱為益生素(Probiotics)、益生菌等。它的核心含義是指攝入動物體內(nèi)參與腸道內(nèi)微生物平衡的、具有抑制動物胃腸道有害微生物群落的作用，或增強非特異或特異性免疫功能，具有預(yù)防疾病、促進動物生長和提高飼料轉(zhuǎn)化效率的活性微生物制劑。并可以進一步與其他輔料(如生物活性多肽

本項目屬于醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。以兒童最常見的急性淋巴細胞白血病（acute lymphooblastic leukemia，ALL）和淋巴瘤為研究對象，從臨床現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，到分子機制研究，全面深入地探討了糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid, GC）耐藥的機制和逆轉(zhuǎn)。GC耐藥直接影響了淋巴造血系統(tǒng)腫瘤患者的預(yù)后。 該項目在國內(nèi)率先提出NPM-ALK融合激酶能激活mTOR信號通路（中華血液雜志, 2008）；在國內(nèi)外率先提出ALK激酶能夠通過激活下游的mTOR激酶介導(dǎo)的信號通路誘導(dǎo)淋巴細胞對GC產(chǎn)生耐藥性（Leukemia,2008）；在國內(nèi)首先提出mTOR信號通路的活化是兒童ALL對GC 耐藥的主要原因之一，臨床上使用mTOR激酶抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)GC耐藥，提示mTOR激酶抑制劑能夠成為有效的治療晚期難治性淋巴系統(tǒng)腫瘤的藥物，這對于進一步提高淋巴造血腫瘤的療效具有極為重要的理論意義和臨床應(yīng)用前景。 本項目在2006年到2011年期間已在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物發(fā)表論文9篇，經(jīng)科技查新，9篇論文總引用頻次42次。其中英文論文4篇SCI收錄3篇，SCI引用頻次36次，其中1篇被引22次，1篇被引14次，中文論文5篇共被引6次。研究結(jié)果多次參與國際及全國性學(xué)術(shù)會議交流，并獲得國家自然科學(xué)基金面上項目資助1項，四川省應(yīng)用基礎(chǔ)項目資助1項。本項目的研究促進了學(xué)科的建設(shè)和人才培養(yǎng)，已培養(yǎng)博士、碩士研究生共10余名。

團隊通過十余年的技術(shù)攻關(guān)建立了擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的“可視化抗原宏陣列雜交瘤快速篩選技術(shù)”，并依托此技術(shù)建立了主要人畜共患等病原微生物單克隆抗體識別庫及快速檢測產(chǎn)品，庫容達到 3000 余株，獲得專利授權(quán) 30 余項，為病原微生物的快速、精準檢測奠定了基礎(chǔ)。

本發(fā)明公開了一種伊立替康類藥物和氯喹類藥物組合及其共載脂質(zhì)體和制備。伊立替康類藥物和氯喹類藥物組合中伊立替康類藥物和氯喹類藥物的質(zhì)量比為1?100：1?100。伊立替康類藥物和氯喹類藥物共載脂質(zhì)體，由藥物、磷脂、膽固醇類化合物和水相介質(zhì)制成；其中，藥物、磷脂和膽固醇類化合物的重量比為1：2?100：0.8?35；所述的藥物為伊立替康類藥物和氯喹類藥物。利用伊立替康類藥物和氯喹類藥物的協(xié)同作用，增強了伊立替康類藥物對結(jié)腸癌敏感株細胞的殺傷作用。所述的共載脂質(zhì)體的制備方法采用pH梯度法或硫酸銨梯度法，制備工藝簡單，控制的參數(shù)較少，反應(yīng)條件較低，有利于降低生產(chǎn)成本，易于工業(yè)化生產(chǎn)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型，據(jù)之前統(tǒng)計和預(yù)測，2018年僅在美國兩者合計有大于7萬例新增病例，并導(dǎo)致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導(dǎo)致的對大多數(shù)激素療法具有耐藥性的高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現(xiàn)或目前的藥物干預(yù)方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經(jīng)批準bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數(shù)個蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類藥物的使用通常會導(dǎo)致癌癥耐藥性與復(fù)發(fā)，最終使治療失敗，因此亟需開發(fā)克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個保守的磷酸化位點，但參與相關(guān)修飾的激酶和磷酸酶還遠未獲得充分研究。美國UCSD的Dixon課題組之前研究發(fā)現(xiàn)雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶2（DYRK2）是一個蛋白酶體調(diào)控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點，增強蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進而導(dǎo)致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細胞周期進展受阻、生長減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗證了蛋白酶體調(diào)節(jié)因子DYRK2作為多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標(biāo)的可行性，并報道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細胞與動物水平驗證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調(diào)節(jié)因子這一新穎的機制，該小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調(diào)節(jié)因子有望成為針對多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫(yī)院路瑾醫(yī)生的團隊緊密合作，進一步積極推進針對臨床中多藥耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與臨床前候選藥物開發(fā)。

小分子代謝物和蛋白的相互作用在各種生物學(xué)過程中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，發(fā)展 化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù) 系統(tǒng)分析蛋白-代謝物相互作用網(wǎng)絡(luò)可以促進對其生物學(xué)意義的理解。衣康酸是近年來在巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)的一類具有顯著抗炎活性的代謝小分子 ,   但其抗炎機制尚不明確 。由于衣康酸具有一個α,β不飽和羧酸的結(jié)構(gòu)，理論上它可以通過邁克爾加成反應(yīng)共價修飾到蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基上。 此前，兩個課題組 合作發(fā)現(xiàn)，用于非天然糖代謝標(biāo)記的全乙酰 化疊氮糖 探針，在細胞中可以通過 無酶催化形式標(biāo)記蛋白質(zhì)組中大量的半胱氨酸位點 (Qin W., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018.) 。 基于該反應(yīng)，兩個課題組在本工作中合作 開發(fā)了 新一代 特異性 半胱氨酸標(biāo)記 糖 探針1-OH-Az ，并結(jié)合定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技 術(shù)， 成功 地在 巨噬細胞蛋白質(zhì)組中 鑒定到 260個衣康酸修飾的半胱氨酸位點 。作者進一步分析 發(fā)現(xiàn)糖酵解中的三個關(guān)鍵酶ALODA，GAPDH和LDHA 都 可以被衣康 酸修飾，其中 最 上游的ALDOA 蛋白中兩個半胱氨酸（ Cys73和Cys339 ） 上 在被脂多糖刺激的巨噬細胞中發(fā)生了 內(nèi)源的衣康酸修飾。 生化 和細胞 實驗表明 衣康酸可以 通過修飾這兩個半胱氨酸殘基 顯著地抑制ALDOA的催化活性， 進而 抑制巨噬細胞 內(nèi) 的糖酵解通路， 從而 發(fā)揮抗炎活性。

當(dāng)合作雙方管理認知相對一致，傾向于通過融合異質(zhì)性資源促進合作創(chuàng)新，利用數(shù)字化技術(shù)形成基于松散耦合的創(chuàng)新強化機制；當(dāng)合作雙方管理認知出現(xiàn)不一致，會通過數(shù)字化技術(shù)抑制沖突來促進組織間管理認知的一致，以權(quán)力聚合實現(xiàn)跨組織合作治理。

高強度鋁合金結(jié)構(gòu)強韌性差一直是困擾航空航天、高速列車等重大裝備的世紀難題。自從焊接技術(shù)發(fā)明以來，鋁合金熔焊結(jié)構(gòu)頻繁發(fā)生疲勞破壞，根源在于損傷演化機理不明。