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項(xiàng)目成果/簡介:肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第五大常見的消化道惡性腫瘤，也是全球第三大致死性癌癥。我國肝癌病發(fā)率位居全球首位，肝癌已成為嚴(yán)重威脅我國人民健康和生命的疾病。由于肝癌的早期診斷缺乏可靠的生物標(biāo)志物，肝癌患者通常在肝癌晚期才被診斷，其5年生存率僅為15%。目前肝癌診斷主要依賴于影像學(xué)檢查或者血液活檢中的甲胎蛋白（AFP）標(biāo)志物等手段。但這些傳統(tǒng)方法對

發(fā)布的數(shù)據(jù)庫（Arabidopsis RNA-seq database, ARS）整合了來自GEO、SRA、ENA和DDBJ數(shù)據(jù)庫的20,068個(gè)擬南芥RNA-seq數(shù)據(jù)，提供了“Google-style”在線查詢工具。該研究對所有文庫進(jìn)行了基因表達(dá)水平定量和共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，并將所有文庫進(jìn)行分類，總共涉及1176個(gè)突變體、1102種處理?xiàng)l件、12個(gè)

翟繼先課題組此次發(fā)布的數(shù)據(jù)庫（Arabidopsis RNA-seq database, ARS）整合了來自GEO、SRA、ENA和DDBJ數(shù)據(jù)庫的20,068個(gè)擬南芥RNA-seq數(shù)據(jù)，提供了“Google-style”在線查詢工具。該研究對所有文庫進(jìn)行了基因表達(dá)水平定量和共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，并將所有文庫進(jìn)行分類，總共涉及1176個(gè)突變體、1102種處理?xiàng)l件、12個(gè)組織和176個(gè)發(fā)育時(shí)期，同時(shí)也對突變體和處理?xiàng)l件分別同對應(yīng)的對照組進(jìn)行差異表達(dá)分析。

1.痛點(diǎn)問題 盡管目前已有一系列臨床治療手段，但癌癥仍然是人類健康與生命安全的最主要威脅之一，大多數(shù)癌癥仍然有巨大的未滿足醫(yī)療需求。抗腫瘤藥物的研發(fā)依賴于靶點(diǎn)分子的鑒定。因此，依托于新的抑癌靶點(diǎn)，開發(fā)全新的抗腫瘤靶向藥，是當(dāng)前創(chuàng)新藥研發(fā)的前沿。現(xiàn)有藥物靶點(diǎn)主要是蛋白編碼基因，所開發(fā)藥物以靶向蛋白質(zhì)的抗體藥、小分子化合物藥為主。 長非編碼RNA（lncRNA）是近年來發(fā)現(xiàn)的一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，具有組織特異性強(qiáng)，功能復(fù)雜，種類數(shù)量大等特征。研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)lncRNA與各種生物學(xué)過程相關(guān)，但是大多數(shù)lncRNA的生物學(xué)功能仍然未知。學(xué)術(shù)界已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的lncRNA，但目前尚沒有靶向lncRNA的抗腫瘤藥物上市或在臨床試驗(yàn)中。鑒于lncRNA復(fù)雜、多樣化、特異性的生物學(xué)功能特征，這一大類分子有望成為新的疾病治療靶點(diǎn)庫。與已知的蛋白靶點(diǎn)相比，lncRNA研究少，易于獲得原創(chuàng)、高價(jià)值的靶點(diǎn)專利。這要求基礎(chǔ)研發(fā)工作在特定生理或疾病狀態(tài)下，從成千上萬的lncRNA中準(zhǔn)確鑒定具有核心、基礎(chǔ)生物學(xué)意義的lncRNA，并詳細(xì)解析其細(xì)胞功能與分子機(jī)制，確定其作為疾病治療靶點(diǎn)的可行性與科學(xué)基礎(chǔ)。 2.解決方案 在此前的研究中，本項(xiàng)目組以腫瘤體系為研究對象，開發(fā)了基于信息論的多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘與lncRNA功能預(yù)測方法流程。在多種癌癥中鑒定了具有核心生物學(xué)功能的lncRNA。例如，首次發(fā)現(xiàn)一個(gè)此前從未被研究過的lncRNA對于肝癌腫瘤細(xì)胞等高增殖率細(xì)胞的核仁結(jié)構(gòu)及功能至關(guān)重要。研究證明該lncRNA在腫瘤中特異性地高表達(dá)，并且對于腫瘤細(xì)胞的快速增殖不可或缺，因此項(xiàng)目提出以該lncRNA作為腫瘤治療靶點(diǎn)，開發(fā)抗腫瘤小核酸藥或小分子化學(xué)藥，控制肝癌發(fā)展。 項(xiàng)目技術(shù)核心是在腫瘤體系中鑒定重要lncRNA的技術(shù)流程，預(yù)期產(chǎn)品是針對一系列l(wèi)ncRNA新靶點(diǎn)的靶向藥物。 3.合作需求 1)資金需求：針對新靶點(diǎn)lncRNA的小核酸藥臨床前研發(fā)需要的資金投入，在IND申報(bào)前需約2500-5000萬元人民幣； 2)孵化資源：公司研發(fā)所需辦公及研發(fā)場地、實(shí)驗(yàn)室、計(jì)算服務(wù)器、分析與測試公共實(shí)驗(yàn)室等； 3)團(tuán)隊(duì)：生物醫(yī)藥科技公司管理團(tuán)隊(duì)、核酸藥臨床前研發(fā)團(tuán)隊(duì)、商務(wù)開發(fā)與合作團(tuán)隊(duì)、財(cái)務(wù)、法務(wù)等支持團(tuán)隊(duì)； 4)CRO公司合作：小核酸序列大規(guī)模合成、敲低效率驗(yàn)證、動(dòng)物模型、藥物毒理、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性等指標(biāo)測試； 5)大型醫(yī)藥公司合作：商討未來技術(shù)轉(zhuǎn)讓方案，利用大型醫(yī)藥公司臨床開發(fā)資源，開展臨床研發(fā)合作； 6)藥物遞送平臺(tái)合作：針對小核酸藥靶向遞送需求，開展不同遞送工具的合作開發(fā)； 7)臨床醫(yī)院合作：針對臨床治療需求，開展小規(guī)模IIT臨床試驗(yàn)，準(zhǔn)備IND申報(bào)； 8)基礎(chǔ)研究合作：與lncRNA研究領(lǐng)域內(nèi)國內(nèi)外基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)新的lncRNA靶點(diǎn)。

首次系統(tǒng)性地研究了流感病毒聚合酶與不同RNA啟動(dòng)子的相互作用機(jī)制，闡明了RNA啟動(dòng)子結(jié)合構(gòu)象在合成不同RNA時(shí)所發(fā)揮的作用。團(tuán)隊(duì)還提出了聚合酶合成RNA起始階段的工作模型，推動(dòng)了人們對流感病毒聚合酶調(diào)控不同RNA合成機(jī)制的理解，為抗病毒藥物開發(fā)提供了新靶點(diǎn)。 為了深入研究流感病毒聚合酶合成RNA的分子機(jī)制，研究人員利用冷凍電鏡三維重構(gòu)技術(shù)，解析了D型流感病毒聚合酶與不同RNA啟動(dòng)子結(jié)合

研究者通過多種質(zhì)譜篩選鑒定和多學(xué)科技術(shù)證實(shí)，AAA+家族ATPase分子RUVBL2能夠直接控制活躍啟動(dòng)子附近的Pol II轉(zhuǎn)錄工廠。

放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室史海斌教授課題組在腫瘤診療一體化研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展。 在最新研究中，史海斌教授課題組創(chuàng)新性地提出一種利用紅光引發(fā)探針f-CR特異性與腫瘤細(xì)胞內(nèi)RNA分子共價(jià)交聯(lián)的新策略（圖1）。一個(gè)新型的近紅外熒光探針f-CR被策略性設(shè)計(jì)與構(gòu)建，其主要由三部分組成：近紅外熒光染料Cy7為信號基元，環(huán)肽cRGD作為腫瘤細(xì)胞靶向基團(tuán)，單線態(tài)氧敏感的Furan基團(tuán)可以與RNA分子側(cè)鏈選擇性發(fā)生交聯(lián)。當(dāng)探針被高表達(dá)的整合素v3受體蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞入腫瘤細(xì)胞后，在660nm光照射亞甲基藍(lán)（MB）光敏劑產(chǎn)生單線態(tài)氧的條件下，探針通過Furan與細(xì)胞質(zhì)RNA中的腺嘌呤、胞嘧啶或鳥嘌呤核苷等堿基之間的環(huán)加成反應(yīng)錨定于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，這有效地降低了探針的外排，實(shí)現(xiàn)了在體腫瘤的長窗口期近紅外成像，同時(shí)還意外地發(fā)現(xiàn)，大量腫瘤細(xì)胞被誘發(fā)凋亡，活體腫瘤的生長得到顯著的抑制。因此，我們首次發(fā)現(xiàn)了紅光介導(dǎo)探針錨定于細(xì)胞質(zhì)RNA分子誘發(fā)腫瘤凋亡的新途徑，并建立了一種基于細(xì)胞質(zhì)RNA分子修飾的腫瘤診療一體化新策略，為臨床開展腫瘤的精準(zhǔn)診治提供了新思路。

生科院郭志剛-胡志剛課題組通過研究，深入闡明了METTL3通過m6A-YTHDC1依賴的方式調(diào)控EGF/RAD51軸，進(jìn)而調(diào)控同源重組修復(fù)和乳腺癌化療效果的新機(jī)制，為乳腺癌等腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)和藥物開發(fā)思路。