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上科大iHuman研究所在肥胖癥藥物靶點(diǎn)研究上獲重要突破，首次解析 人源黑皮質(zhì)素受體4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）原子分辨率晶體結(jié)構(gòu)。該成果以“Determinationof the Melanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor forLigand Binding”為題，于4月24日在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》在線發(fā)表。上科大Stevens課題組博士研究生于靜為文章的第一作者，iHuman研究所創(chuàng)始所長(zhǎng)Raymond C. Stevens和密歇根大學(xué)教授Roger D. Cone為共同通訊作者，上科大是第一完成單位。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究工作的Stevens實(shí)驗(yàn)室專注于多肽配體調(diào)控的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）及與肥胖癥和代謝類疾病相關(guān)受體研究。肥胖癥增加了其它并發(fā)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，如二型糖尿病、心血管疾病等。MC4R主要在下丘腦中表達(dá)，參與控制食物攝取、能量消耗、體重維持等。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)也表明，MC4R是肥胖癥治療的重要靶點(diǎn)。但針對(duì)MC4R結(jié)構(gòu)與功能的研究及藥物研發(fā)一直充滿挑戰(zhàn)。通過與密歇根大學(xué)Roger Cone實(shí)驗(yàn)室以及南加州大學(xué)合作者的共同努力，最終解析了人源MC4R與環(huán)形多肽配體SHU9119復(fù)合物2.8埃分辨率的晶體結(jié)構(gòu)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鈣離子（Ca2+）結(jié)合在MC4R正構(gòu)結(jié)合口袋中，同時(shí)與受體及候選藥物發(fā)生相互作用，這也是首次觀察到功能性Ca2+與GPCR的結(jié)合模式。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)Ca2+有助于穩(wěn)定受體-候選藥物復(fù)合物，并使內(nèi)源性激動(dòng)劑α-黑素細(xì)胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的親和力和效力得到了極大的提高，但Ca2+對(duì)內(nèi)源性拮抗劑刺鼠相關(guān)蛋白（Agouti related protein, AgRP）卻無類似的作用效果。“MC4R是一個(gè)神秘而有趣的蛋白分子，還有許多未被發(fā)現(xiàn)的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+復(fù)合結(jié)構(gòu)第一次揭下了MC4R的神秘面紗。”于靜說道，“將對(duì)活化狀態(tài)的結(jié)構(gòu)、MC4R與G蛋白、與其它蛋白之間的相互作用，以及同源/異源二聚體形成等方面進(jìn)一步研究”。這項(xiàng)工作由上科大生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院和iHuman研究所的Raymond Stevens與趙素文團(tuán)隊(duì)、密歇根大學(xué)的Roger Cone實(shí)驗(yàn)室以及南加州大學(xué)的科研人員共同開展。