上科大iHuman研究所在肥胖癥藥物靶點研究上獲重要突破，首次解析 人源黑皮質素受體4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）原子分辨率晶體結構。該成果以“Determinationof the Melanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor forLigand Binding”為題，于4月24日在國際頂級學術期刊《科學》在線發(fā)表。上科大Stevens課題組博士研究生于靜為文章的第一作者，iHuman研究所創(chuàng)始所長Raymond C. Stevens和密歇根大學教授Roger D. Cone為共同通訊作者，上科大是第一完成單位。

領導這項研究工作的Stevens實驗室專注于多肽配體調控的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）及與肥胖癥和代謝類疾病相關受體研究。肥胖癥增加了其它并發(fā)癥的患病風險，如二型糖尿病、心血管疾病等。

MC4R主要在下丘腦中表達，參與控制食物攝取、能量消耗、體重維持等。實驗和臨床證據(jù)也表明，MC4R是肥胖癥治療的重要靶點。但針對MC4R結構與功能的研究及藥物研發(fā)一直充滿挑戰(zhàn)。通過與密歇根大學Roger Cone實驗室以及南加州大學合作者的共同努力，最終解析了人源MC4R與環(huán)形多肽配體SHU9119復合物2.8埃分辨率的晶體結構。

研究團隊發(fā)現(xiàn)鈣離子（Ca2+）結合在MC4R正構結合口袋中，同時與受體及候選藥物發(fā)生相互作用，這也是首次觀察到功能性Ca2+與GPCR的結合模式。同時，他們發(fā)現(xiàn)Ca2+有助于穩(wěn)定受體-候選藥物復合物，并使內源性激動劑α-黑素細胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的親和力和效力得到了極大的提高，但Ca2+對內源性拮抗劑刺鼠相關蛋白（Agouti related protein, AgRP）卻無類似的作用效果。

“MC4R是一個神秘而有趣的蛋白分子，還有許多未被發(fā)現(xiàn)的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+復合結構第一次揭下了MC4R的神秘面紗。”于靜說道，“將對活化狀態(tài)的結構、MC4R與G蛋白、與其它蛋白之間的相互作用，以及同源/異源二聚體形成等方面進一步研究”。

這項工作由上科大生命科學與技術學院和iHuman研究所的Raymond Stevens與趙素文團隊、密歇根大學的Roger Cone實驗室以及南加州大學的科研人員共同開展。