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鹽酸多西環(huán)素可與細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和黏著斑激酶（FAK）發(fā)生相互作用，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞粘附并誘導(dǎo)其失巢凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的支持性生長(zhǎng)、侵襲和血道轉(zhuǎn)移，綜合發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 一、項(xiàng)目分類(lèi) 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡(jiǎn)介 癌癥是世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)顯示，每年全球約 800 萬(wàn)人死于癌癥。《2012 年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》提出，嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康的癌癥主要是肺癌。男性其他主要腫瘤死亡包括肝癌、胃癌、食管癌；女性其他主要腫瘤死亡包括乳腺癌、胃癌、肝癌等。目前我國(guó)腫瘤的發(fā)病率為 285.91/10 萬(wàn)，平均每天每分鐘有 6 人被診斷為惡性腫瘤，因此抗腫瘤藥物的研發(fā)非常迫切。 項(xiàng)目組研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多西環(huán)素可與細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和黏著斑激酶（FAK）發(fā)生相互作用，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞粘附并誘導(dǎo)其失巢凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的支持性生長(zhǎng)、侵襲和血道轉(zhuǎn)移，綜合發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 項(xiàng)目特色和創(chuàng)新之處： 項(xiàng)目組通過(guò)體外細(xì)胞增殖試驗(yàn)和細(xì)胞侵襲試驗(yàn)，篩選出多西環(huán)素對(duì)其具有較好抑制生長(zhǎng)和抗遷移效果的3種腫瘤類(lèi)型：肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，其IC50 均在2.5 μM 以下；體內(nèi)小鼠荷瘤試驗(yàn)結(jié)果顯示：多西環(huán)素對(duì)小鼠B16 黑色素移植瘤、小鼠Lewis 肺癌移植瘤、裸鼠MCF-7乳腺癌移植瘤以及裸鼠H446 小細(xì)胞肺癌移植瘤的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用，最高抑瘤率分別為73%、68%、98%和81%；此外，多西環(huán)素可以增加荷瘤小鼠的體重，改善荷瘤小鼠的生存狀態(tài)，表明多西環(huán)素對(duì)黑色素瘤具有很好的抗腫瘤活性，且毒性和副作用均較低。多西環(huán)素用于抗腫瘤治療，其用藥劑量不超過(guò)原說(shuō)明書(shū)中抗菌治療的用法用量，安全性有保障，具有良好的前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。

該項(xiàng)目通過(guò)建立四種不同致病因素（包括博來(lái)霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香煙提取物）誘導(dǎo)的肺纖維化動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明多西環(huán)素可明顯降低肺纖維化模型動(dòng)物的肺系數(shù)，改善肺組織纖 維化程度，降低肺纖維化病理評(píng)分及肺組織中膠原的含量，降低慢性 炎癥介導(dǎo)的肺纖維化模型小鼠血清中炎癥因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西環(huán)素還可以增加肺纖 維化模型小鼠的體重，改善模型小鼠的生存狀態(tài)，顯示出多西環(huán)素對(duì) 肺纖維化具有很好的治療效果，且毒性和副作用均較低。 課題組研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素可通過(guò)抑制氣道和肺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因 子 Twist1, Snail, Slug 和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物 Vimentin 的表達(dá)，并增加 E-cadherin 的表達(dá)，從而使上皮細(xì)胞維持其原有極性和緊密連接，抑 制細(xì)胞骨架重塑，從而抑制其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變和活化，減少細(xì) 胞外基質(zhì)的分泌及其在肺間質(zhì)的過(guò)度沉積，進(jìn)而抑制肺纖維化的病理 過(guò)程。本項(xiàng)目藥理機(jī)制有一定的深入研究，已申請(qǐng)了專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào) 201410514986.4）并完成臨床前實(shí)驗(yàn)，獲得了臨床試驗(yàn)批件（批件號(hào)： 2017L01323） 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 1）目前肺纖維化上市藥物療效不甚理想，急需開(kāi)發(fā)新型有效藥 物， 多西環(huán)素在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗肺纖維化效果，開(kāi)發(fā) 潛力很大。2）多西環(huán)素本身即為抗生素，可達(dá)到抗感染、抗炎與抗組織纖 維化的多重功效。 3）與其他治療肺纖維化藥物相比，多西環(huán)素毒副作用低，患者 依從性好。 4）該類(lèi)化合物合成方便，生產(chǎn)工藝成熟，可快速的投入生產(chǎn)并 獲得高效制劑。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 近年來(lái)肺纖維化的發(fā)病率不高（8/10 萬(wàn)人），但一直呈現(xiàn)上升趨 勢(shì)。肺纖維化患者從出現(xiàn)呼吸道癥狀到呼吸窘迫死亡的中位生存時(shí)間 僅為 28.2 個(gè)月，從診斷建立到死亡的平均生存時(shí)間為 3.2～5 年， 肺纖維化 5 年病死率超過(guò) 40%，其自然緩解相當(dāng)罕見(jiàn)(<1%)，甚至 比某些惡性腫瘤死亡率還高。從這些數(shù)據(jù)可以看出，肺纖維化已經(jīng)給 我國(guó)人民的生命健康造成嚴(yán)重的不良影響。目前治療肺纖維化的上市 藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布兩種，吡非尼酮 2015 年全球銷(xiāo)售額為 5.63 億美元，2016 年第一季度該藥銷(xiāo)售額為 1.78 億美元。尼達(dá)尼布 于 2015 年被納入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特發(fā)性肺纖維化診治國(guó)際循證 指南的推薦用藥，當(dāng)年銷(xiāo)售額達(dá) 3 億歐元，2016 年尼達(dá)尼布的銷(xiāo)售 額翻倍達(dá)到 6.13 億歐元，2017 年上半年達(dá)到 4.29 億歐元。這兩種藥 物都是由國(guó)外研發(fā)銷(xiāo)售，目前國(guó)內(nèi)臨床上需要開(kāi)發(fā)療效佳、安全性較 好、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療肺纖維化藥物，因此鹽酸多西環(huán)素市場(chǎng)前景 良好。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓?zhuān)蛘吲c投資者共同開(kāi)發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 多西環(huán)素的應(yīng)用（治療肺纖維化）（專(zhuān)利號(hào)：201410514986.4 ） 本項(xiàng)目已獲得新藥臨床批件，批件號(hào)碼為 2017L01323。

已有樣品/n西洛多辛是一種新型選擇性1a-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生。和目前市場(chǎng)上的坦索羅辛比較，由于其對(duì)1a和1b受體的高選擇性，能夠在減輕前列腺增生癥狀的同時(shí)，最小化藥物對(duì)血壓等的不良影響。西洛多辛于2006年1月首次在日本批準(zhǔn)上市，之后分別在美國(guó)和歐盟接受申請(qǐng)，估計(jì)年銷(xiāo)售額可達(dá)上億美元。。支持額度：。100。萬(wàn)元。承接單位：。湖北省。項(xiàng)目進(jìn)展：。西洛多辛原料藥的合成工藝，已完成三批公斤級(jí)中試驗(yàn)證，成本約20000元/公斤，純度99%，ee98%，并且擁有西洛多辛鹽晶型專(zhuān)利。西洛多辛是一種新型選擇性1a-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生。和目前市場(chǎng)上的坦索羅辛比較，由于其對(duì)1a和1b受體的高選擇性，能夠在減輕前列腺增生癥狀的同時(shí)，最小化藥物對(duì)血壓等的不良影響。西洛多辛于2006年1月首次在日本批準(zhǔn)上市，之后分別在美國(guó)和歐盟接受申請(qǐng)，估計(jì)年銷(xiāo)售額可達(dá)上億美元。。項(xiàng)目基本內(nèi)容：。西洛多辛是一種新型選擇性1a-腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生。和目前市場(chǎng)上的坦索羅辛比較，由于其對(duì)1a和1b受體的高選擇性，能夠在減輕前列腺增生癥狀的同時(shí)，最小化藥物對(duì)血壓等的不良影響。西洛多辛于2006年1月首次在日本批準(zhǔn)上市，之后分別在美國(guó)和歐盟接受申請(qǐng)，估計(jì)年銷(xiāo)售額可達(dá)上億美元。

多西他賽(docetaxel)的作用機(jī)制與紫杉醇類(lèi)似，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管的裝配，使 微管不解聚；抑制細(xì)胞的有絲分裂，從而阻止腫瘤細(xì)胞的增殖。 抗腫瘤活性是紫杉醇的 1.3～12 倍，對(duì)乳腺癌、肺癌有很好的療效；對(duì)頭 頸癌、胃癌、胰腺癌及軟組織腫瘤的患者也具有較好的治療作用。 存在缺點(diǎn):溶解性較差、含吐溫-80 和乙醇嚴(yán)重的副反應(yīng)、藥物全身分布靶 向效率低 脂質(zhì)納米混懸液的優(yōu)勢(shì)：1.現(xiàn)實(shí)性高，高壓乳勻制備，工藝簡(jiǎn)單，利于大 工業(yè)生產(chǎn)。2.應(yīng)用廣泛，適用于既不溶于水又不溶于油的藥物。3.毒性更低，以 單一的可注射性磷脂作為載體材料無(wú)有機(jī)溶劑的使用。4.穩(wěn)定性提高，載藥量 高無(wú)藥物泄露問(wèn)題。

已有樣品/n公開(kāi)了一種琥珀酸多西拉敏在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用。選用完全無(wú)毒性濃度的琥珀酸多西拉敏進(jìn)行抗病毒實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示這種小分子化合物具有顯著的抗病毒活性并呈劑量依賴(lài)相關(guān)。接著檢測(cè)了琥珀酸多西拉敏對(duì)不同型和亞型流感病毒的抗病毒活性，結(jié)果顯示琥珀酸多西拉敏對(duì)檢測(cè)病毒株均有活性，且具有劑量依賴(lài)效應(yīng)，表明琥珀酸多西拉敏抗流感病毒活性具有一定的廣譜性。因此，本發(fā)明的琥珀酸多西拉敏可以作為新的抗流感病毒藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，為治療流感提供了一種新的途徑和手段。

本發(fā)明公開(kāi)了通式I所示的川貝母生物堿類(lèi)化合物在制備鎮(zhèn)咳、祛痰和/或抗炎藥物中的用途,其中,R1為:=O或R2為:H;R3為:H;R4為H或OH;R5為:O或無(wú)。其中,西貝堿、川貝酮、西貝堿氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物和10倍量的磷酸可待因具有相近的鎮(zhèn)咳效果,并且該5種單體的鎮(zhèn)咳、抗炎作用也優(yōu)于貝母甲素、貝母乙素;其中,貝母甲素、貝母乙素、西貝堿、西貝堿氮氧化物、異浙貝甲素氮氧化物具有良好的祛痰作用。本發(fā)明還公開(kāi)了瓦布貝母總生物堿提取物及其制備方法和用途。

預(yù)處理是木質(zhì)纖維素原料生物加工工藝中的第一步工序，也是最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，因?yàn)轭A(yù) 處理過(guò)程的能耗和預(yù)處理效果直接決定最終產(chǎn)品的得率和整個(gè)生物加工過(guò)程的成本。預(yù)處理的 目的是改變改變天然木質(zhì)纖維素的致密結(jié)構(gòu)，破壞纖維素、木質(zhì)素和半纖維素之間的化學(xué)和物 理連接，降低纖維素的結(jié)晶度，或脫去木質(zhì)素，增加原料的疏松性以增加纖維素酶系與纖維素 的有效接觸，從而提高后續(xù)糖化和發(fā)酵的得率。然而，高額的預(yù)處理成本嚴(yán)重阻礙了預(yù)處理技 術(shù)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。目前，預(yù)處理過(guò)程的成本具體表現(xiàn)在高能耗、大量廢水排放等環(huán)節(jié)上。 本項(xiàng)目的木質(zhì)纖維素干法稀酸預(yù)處理技術(shù)通過(guò)使用新型的螺帶攪拌式預(yù)處理反應(yīng)器，并控 制預(yù)處理過(guò)程的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，使在保證預(yù)處理效率的前提下，實(shí)現(xiàn)預(yù)處理后木質(zhì)纖維素原料 含水量不超過(guò)50% (w/w) ，整個(gè)過(guò)程新鮮水用量和蒸汽用量比目前典型的稀酸預(yù)處理技術(shù)分別 降低80%和50%，實(shí)現(xiàn)了從“干基秸稈到干基預(yù)處理秸稈”的干法預(yù)處理過(guò)程。通過(guò)該成套技 術(shù)可以為木質(zhì)纖維素生物煉制產(chǎn)業(yè)提供高質(zhì)量的預(yù)處理后的木質(zhì)纖維素原料。本技術(shù)的實(shí)施將 會(huì)大大降低木質(zhì)纖維素生物煉制產(chǎn)業(yè)的水耗和能耗成本，為纖維素基能源或化學(xué)品行業(yè)的產(chǎn)業(yè) 化奠定基礎(chǔ)。

本成果可用于臨床耐藥性支原體、肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌等引起的重癥肺炎，以及耐藥性化膿鏈球菌等引起的軟組織感染。本候選化合物的優(yōu)勢(shì)是雙靶標(biāo)，不僅僅抑制蛋白質(zhì)合成，還抑制DNA復(fù)制過(guò)程，既提高了抗耐藥菌活性，還大大減低了耐藥性突變，提高臨床使用壽命。 一、項(xiàng)目分類(lèi) 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 抗生素濫用，新型抗耐藥菌抗生素缺乏，預(yù)計(jì)2050年因耐藥菌感染死亡的人數(shù)將超過(guò)“頭號(hào)殺手”癌癥（死亡人數(shù)820萬(wàn)）的死亡人數(shù)。大環(huán)內(nèi)酯抗生素是臨床上很重要的一類(lèi)抗生素。阿奇霉素等在治療支原體肺炎和上下呼吸道細(xì)菌性感染療效顯著。但臨床上耐多藥細(xì)菌的普遍流行使得抗生素療效降低乃至喪失。我國(guó)部分地區(qū)重癥加強(qiáng)治療病房（ICU）患者多重耐藥菌（MDR）的感染率已達(dá)36.12%，且因感染而死亡患者占ICU總死亡患者50%以上。2016年全球統(tǒng)計(jì)顯示下呼吸道感染是前五大死因之一，其中主要是社區(qū)獲得性肺炎。我國(guó)抗生素制劑市場(chǎng)中，高端高效抗生素供應(yīng)嚴(yán)重不足，低端仿制藥品過(guò)剩，自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)缺乏。 本成果可用于臨床耐藥性支原體、肺炎鏈球菌、嗜血流感桿菌等引起的重癥肺炎，以及耐藥性化膿鏈球菌等引起的軟組織感染。本候選化合物的優(yōu)勢(shì)是雙靶標(biāo)，不僅僅抑制蛋白質(zhì)合成，還抑制DNA復(fù)制過(guò)程，既提高了抗耐藥菌活性，還大大減低了耐藥性突變，提高臨床使用壽命。該化合物結(jié)構(gòu)不同于臨床上國(guó)內(nèi)外使用以及臨床在研的各類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，具有較高的結(jié)構(gòu)新穎性和獨(dú)特的作用機(jī)制。

特征特性：該品種屬中晚熟雜交玉米，在區(qū)試3000株/畝密度下，播種到成熟平均118天，比對(duì)照早 1.5天；第一葉鞘紫色，株型半緊湊，株高269厘米，穗位高106厘米，葉色深綠色，成株葉片數(shù)17片，花藥 黃色，穎殼綠色，花絲淺紫色；穗長(zhǎng)17.6厘米，穗行數(shù)18 ~ 20行，行粒數(shù)35.4粒;穗形筒型，穗軸白色，籽 粒黃色、半硬粒型,百粒重32.3克。 產(chǎn)量表現(xiàn):兩年區(qū)試平均畝產(chǎn)529.8千克,比對(duì)照渝單8號(hào)增產(chǎn)7.4% , 16個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)點(diǎn)次15增1減；生產(chǎn)試 驗(yàn)平均畝產(chǎn)568.1千克，比對(duì)照渝單8號(hào)增產(chǎn)9.9% , 5個(gè)試點(diǎn)全部增產(chǎn)。 適宜區(qū)域及栽培要點(diǎn):適宜重慶市海拔700米以下地區(qū)種植，墊江縣慎用。3月上中旬播種育苗為宜，畝  植密度3000株左右，注意防治絲黑穗病、莖腐病和紋枯病。

特征特性：該品種屬中熟雜交玉米,在區(qū)試3000株/畝密度下，出苗至成熟平均136天,與對(duì)照相當(dāng); 第一葉鞘淺紫色,株型平展,株高264厘米,穗位高115厘米,葉色綠色,成株葉片數(shù)21片，花藥淺紫色, 穎殼綠色，花絲紫色；穗長(zhǎng)20.3厘米，穗行數(shù)16-18行，行粒數(shù)36.9粒;穗形筒型，穗軸白色，籽粒黃 色、半馬飜，百粒重30.9克。 產(chǎn)量表現(xiàn)：兩年區(qū)試平均畝產(chǎn)543.0千克，比對(duì)照渝單8號(hào)增產(chǎn)6.1% ；生產(chǎn)試驗(yàn)平均畝產(chǎn)608.9干克， 比對(duì)照渝單8號(hào)增產(chǎn)7.5%6個(gè)試點(diǎn)全部增產(chǎn)。 適宜區(qū)域及栽培要點(diǎn)：適宜重慶市海拔700米以上地區(qū)種植，南川區(qū)慎用、武隆縣禁用。3月中下旬播     種育苗為宜，畝植密度3000株左右，注意防治絲黑穗病和紋枯病。