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【發(fā) 明 人】段金廒；陶偉偉；楊念云；唐于平【摘要】本發(fā)明公開(kāi)了具有抗腫瘤活性的新西松烷型二萜化合物。體外抗腫瘤活性研究表明，本發(fā)明提供的西松烷型二萜化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞，包括胃癌、結(jié)腸癌、肝癌或腎癌等均具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，且經(jīng)過(guò)毒性實(shí)驗(yàn)研究表明，本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的西松烷型二萜化合物毒性較低，可望開(kāi)發(fā)成新的抗腫瘤藥物。

該項(xiàng)目通過(guò)建立四種不同致病因素（包括博來(lái)霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香煙提取物）誘導(dǎo)的肺纖維化動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明多西環(huán)素可明顯降低肺纖維化模型動(dòng)物的肺系數(shù)，改善肺組織纖 維化程度，降低肺纖維化病理評(píng)分及肺組織中膠原的含量，降低慢性 炎癥介導(dǎo)的肺纖維化模型小鼠血清中炎癥因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西環(huán)素還可以增加肺纖 維化模型小鼠的體重，改善模型小鼠的生存狀態(tài)，顯示出多西環(huán)素對(duì) 肺纖維化具有很好的治療效果，且毒性和副作用均較低。 課題組研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素可通過(guò)抑制氣道和肺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因 子 Twist1, Snail, Slug 和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物 Vimentin 的表達(dá)，并增加 E-cadherin 的表達(dá)，從而使上皮細(xì)胞維持其原有極性和緊密連接，抑 制細(xì)胞骨架重塑，從而抑制其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變和活化，減少細(xì) 胞外基質(zhì)的分泌及其在肺間質(zhì)的過(guò)度沉積，進(jìn)而抑制肺纖維化的病理 過(guò)程。本項(xiàng)目藥理機(jī)制有一定的深入研究，已申請(qǐng)了專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào) 201410514986.4）并完成臨床前實(shí)驗(yàn)，獲得了臨床試驗(yàn)批件（批件號(hào)： 2017L01323） 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 1）目前肺纖維化上市藥物療效不甚理想，急需開(kāi)發(fā)新型有效藥 物， 多西環(huán)素在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗肺纖維化效果，開(kāi)發(fā) 潛力很大。2）多西環(huán)素本身即為抗生素，可達(dá)到抗感染、抗炎與抗組織纖 維化的多重功效。 3）與其他治療肺纖維化藥物相比，多西環(huán)素毒副作用低，患者 依從性好。 4）該類(lèi)化合物合成方便，生產(chǎn)工藝成熟，可快速的投入生產(chǎn)并 獲得高效制劑。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 近年來(lái)肺纖維化的發(fā)病率不高（8/10 萬(wàn)人），但一直呈現(xiàn)上升趨 勢(shì)。肺纖維化患者從出現(xiàn)呼吸道癥狀到呼吸窘迫死亡的中位生存時(shí)間 僅為 28.2 個(gè)月，從診斷建立到死亡的平均生存時(shí)間為 3.2～5 年， 肺纖維化 5 年病死率超過(guò) 40%，其自然緩解相當(dāng)罕見(jiàn)(<1%)，甚至 比某些惡性腫瘤死亡率還高。從這些數(shù)據(jù)可以看出，肺纖維化已經(jīng)給 我國(guó)人民的生命健康造成嚴(yán)重的不良影響。目前治療肺纖維化的上市 藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布兩種，吡非尼酮 2015 年全球銷(xiāo)售額為 5.63 億美元，2016 年第一季度該藥銷(xiāo)售額為 1.78 億美元。尼達(dá)尼布 于 2015 年被納入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特發(fā)性肺纖維化診治國(guó)際循證 指南的推薦用藥，當(dāng)年銷(xiāo)售額達(dá) 3 億歐元，2016 年尼達(dá)尼布的銷(xiāo)售 額翻倍達(dá)到 6.13 億歐元，2017 年上半年達(dá)到 4.29 億歐元。這兩種藥 物都是由國(guó)外研發(fā)銷(xiāo)售，目前國(guó)內(nèi)臨床上需要開(kāi)發(fā)療效佳、安全性較 好、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療肺纖維化藥物，因此鹽酸多西環(huán)素市場(chǎng)前景 良好。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓?zhuān)蛘吲c投資者共同開(kāi)發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 多西環(huán)素的應(yīng)用（治療肺纖維化）（專(zhuān)利號(hào)：201410514986.4 ） 本項(xiàng)目已獲得新藥臨床批件，批件號(hào)碼為 2017L01323。

產(chǎn)品詳細(xì)介紹屏幕尺寸：21寸內(nèi)存容量：2G內(nèi)置硬盤(pán)容量：32Ｇ主板處理器：賽揚(yáng)CPUWiegand輸出：WG26/ WG34通訊方式：TCP/IP， RS485（可選），U盤(pán)（可選）讀寫(xiě)距離：5-10cm顯示語(yǔ)言：中文課室排課考勤軟件在上課有效時(shí)間內(nèi)刷卡（重復(fù)刷卡的顯示已簽到），設(shè)備顯示簽到成功、界面顯示應(yīng)到人數(shù)、缺勤人數(shù)、實(shí)到人數(shù)、當(dāng)前時(shí)間（以及上課時(shí)長(zhǎng)、時(shí)間范圍）、課室名稱(chēng)、科目名稱(chēng)、教室姓名、 下方滾動(dòng)顯示缺勤人的姓名。能快捷選擇對(duì)應(yīng)的學(xué)生安排上課的課室（或者通過(guò)excle方式導(dǎo)入）課室安排管理（時(shí)間段、日期）教師安排管理（人員、時(shí)間段、上課日期、課時(shí),課程名稱(chēng)）可以設(shè)置管理設(shè)備的權(quán)限（每個(gè)級(jí)長(zhǎng)管理對(duì)應(yīng)的設(shè)備）可以設(shè)置對(duì)應(yīng)的班級(jí)權(quán)限（每個(gè)級(jí)長(zhǎng)有管理班級(jí)上課人員的權(quán)限）異常報(bào)表的統(tǒng)計(jì)（遲到、缺勤等異常信息）請(qǐng)假單據(jù)錄入、補(bǔ)簽錄入課室考勤軟件在特定的時(shí)間進(jìn)行使用的時(shí)間設(shè)置因?yàn)槎鄶?shù)學(xué)校都有住宿，沒(méi)有像走讀生那樣每天進(jìn)出校門(mén)沒(méi)有辦法統(tǒng)計(jì)學(xué)生的考勤 。使用此設(shè)備可以更好的對(duì)在住宿生走讀生進(jìn)行考勤制度的考核，培養(yǎng)學(xué)生遵守規(guī)則，形成一種良好的習(xí)慣。在界面有最早簽到人員缺勤人員遲到人員，可以激勵(lì)學(xué)生更早到教室，警醒那些缺勤以及遲到人員 。課室機(jī)管理軟件可支持播放視頻：mpg/vob/avi/wmv/mkv/mov/mp4/ts，音頻：mp3/wav文本：txt，  幻燈片：ppt/pptx使用人員的等級(jí)管理權(quán)限分配管理終端上播放節(jié)目自行設(shè)置素材、節(jié)目設(shè)置終端的工作時(shí)間段、開(kāi)關(guān)機(jī)時(shí)間 可利用U盤(pán)更新終端數(shù)據(jù)方便快捷可預(yù)先下載素材資源到軟件上，以達(dá)到隨時(shí)使用。可利用網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)頁(yè)數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)同步顯示可以根據(jù)需要編輯顯示金融數(shù)據(jù)模板或其他學(xué)生學(xué)習(xí)模板添加流播素材、場(chǎng)景使用設(shè)置節(jié)目的播放時(shí)段添加空白場(chǎng)景窗口轉(zhuǎn)換續(xù)播節(jié)目

本發(fā)明提供一種制備 N-甲基烏洛托品鹽的方法，將烏洛托品和質(zhì)子酸生成的質(zhì)子化烏洛托品鹽在適 宜條件下直接轉(zhuǎn)化成 N-甲基烏洛托品鹽。其原理為:烏洛托品質(zhì)子化后生成含 N-H 鍵的叔胺陽(yáng)離子; 陽(yáng)離子的生成使與質(zhì)子化氮原子相連的烏洛托品骨架上的亞甲基活化，繼之在適宜條件下發(fā)生斷鏈、轉(zhuǎn) 移和插入 N+-H 鍵的反應(yīng)，最終生成 N-甲基烏洛托品陽(yáng)離子，在這種亞甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，陰離子一般不 參與反應(yīng)。該制備方法不用其它甲基化試劑，涉及化學(xué)

備考導(dǎo)學(xué)+知識(shí)精講+考點(diǎn)串講+習(xí)題講解+考前沖刺預(yù)測(cè)+3套模考試卷+贈(zèng)送官方教材。

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阿巴卡韋(abacavir)是治療艾滋病和皰疹病毒感染的核苷類(lèi)藥物。“雞尾酒療法”是迄今為止治療艾滋病的最為有效的方法，阿巴卡韋是“雞尾酒療法”中的不可或缺的藥物組成成分。目前在中國(guó)阿巴卡韋還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，其關(guān)鍵技術(shù)是手性中間體(-)?-內(nèi)酰胺的制備。 本研究采用自主篩選獲得到的具有高對(duì)映選擇性(+)γ-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌株，采用發(fā)酵培養(yǎng)獲得的微生物整體細(xì)胞作為催化劑，在單一水相體系中，以外消旋的?-內(nèi)酰胺為底物，通過(guò)生物轉(zhuǎn)化(+)?-內(nèi)酰胺，拆分獲得單一構(gòu)型的產(chǎn)物(-)?-內(nèi)酰胺，在外消旋?-內(nèi)酰胺底物濃度 100－200 g/L 的條件下，轉(zhuǎn)化 10－20 h， 產(chǎn)物(-)γ-內(nèi)酰胺的光學(xué)純度達(dá)到 100%ee，轉(zhuǎn)化率達(dá)到拆分反應(yīng)的理論水平>50%。

阿普斯特是由美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的選擇性磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制劑。項(xiàng) 目擬以 3-乙氧基-4-羥基苯乙酮為原料，通過(guò)等多步化學(xué)反應(yīng)制備高光學(xué)純度阿普斯特，研究?jī)?nèi)容包括工 藝優(yōu)化、實(shí)驗(yàn)室放大、公斤級(jí)放大及產(chǎn)品質(zhì)量研究。

阿爾茨海默病(Alazheimer’sdisease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障 礙和記憶損傷為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、 失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等 全面性癡呆表現(xiàn)為特征。 目前用于治療阿爾茨海默病的藥物主要分為兩類(lèi)：乙酰膽堿酯酶 抑制劑(如加蘭他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA 受體)拮抗劑 (如美金剛)，但上述藥物價(jià)格昂貴、副作用顯著(幻覺(jué)、意

本發(fā)明提供地西他濱和奧沙利鉑在制備治療腎細(xì)胞癌組合藥物中的應(yīng)用，其中地西他濱和奧沙利鉑的優(yōu)選摩爾濃度比值為1:5～1:8，組合藥是由地西他濱和奧沙利鉑與藥學(xué)上可接受的輔料制成。本發(fā)明經(jīng)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)研究證明，地西他濱對(duì)奧沙利鉑治療腎細(xì)胞癌具有明顯的協(xié)同作用，該結(jié)果擴(kuò)大了它們臨床應(yīng)用的范圍。本發(fā)明提供的組合藥可增強(qiáng)奧沙利鉑在腎細(xì)胞癌小鼠模型腫瘤細(xì)胞中的積聚，同時(shí)增強(qiáng)腎細(xì)胞癌小鼠模型對(duì)奧沙利鉑的敏感性。