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相關(guān)專利制備出一種對(duì)衣原體的生長具有明顯的特異抑制作用。該蛋白對(duì)沙眼衣原體有確切的特異的清除效果

南方科技大學(xué)生物系副教授王冠宇研究團(tuán)隊(duì)、醫(yī)學(xué)院教授張健研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳大學(xué)總醫(yī)院李海鷹研究團(tuán)隊(duì)初步篩選出一批新型冠狀病毒棘突蛋白(spike glycoprotein)潛在抑制劑，相關(guān)成果發(fā)布在預(yù)印版平臺(tái)Research Square。   研究表明，新冠病毒利用其包膜上的棘突蛋白識(shí)別人類細(xì)胞膜受體蛋白ACE2，從而侵染人類細(xì)胞，引發(fā)嚴(yán)重的呼吸道感染癥狀。阻止病毒棘突蛋白與人類受體蛋白ACE2相互作用是研發(fā)有關(guān)藥物、抗體和疫苗的重要方向。 新冠病毒棘突蛋白抑制劑篩選策略 聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)為加快有關(guān)抑制劑的發(fā)現(xiàn)，采用“老藥新用(Drug repurposing)”的策略，以公開的RBD-ACE2復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)，通過同源建模(Homology Modeling)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-aided drug design, CADD)和虛擬篩選(Virtual screening)等計(jì)算生物學(xué)方法，篩選了近15000個(gè)小分子化合物。這些化合物包含Drugbank化合物庫中所有的FDA批準(zhǔn)藥物，以及TCMSP化合物庫中的天然活性產(chǎn)物。研究團(tuán)隊(duì)將這些化合物與病毒棘突蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)行分子對(duì)接，發(fā)現(xiàn)一批結(jié)合非常緊密的化合物，如Digitoxin,Nilotinib,Lemborexant，Raltegravir,Bisindigotin和 Evodiamine等。  Digitoxin與棘突蛋白結(jié)合模式圖 Bisindigotin與棘突蛋白結(jié)合模式圖 

相關(guān)專利制備出一種對(duì)衣原體的生長具有明顯的特異抑制作用。該蛋白對(duì)沙眼衣原體有確切的特異的清除效果應(yīng)用范圍:沙眼衣原體引起的泌尿生殖道感染的發(fā)病率居性傳播疾病之首，是美國最常見的疾病之一，在全部人群中感染占 10-19%，是引起前列腺炎和盆腔炎最主要的致病菌，可導(dǎo)致不孕和異位妊娠。目前臨床上沙眼衣原體的治療以抗生素為主，不僅治療效果不令人滿意，而且引起菌群失調(diào)，抵抗力下降等眾多的問題。 經(jīng)過進(jìn)一步的人體實(shí)驗(yàn)，這種衣原體噬菌體蛋白可以轉(zhuǎn)化為臨床最為需求的、國際上首創(chuàng)的最新生物治療，特異性應(yīng)用于臨床沙眼衣原體感染的治療。效益分析:基于相關(guān)專利開發(fā)應(yīng)用在沙眼衣原體生殖道感染的生物治療。 一、主要技術(shù)優(yōu)勢：分子量約 50kDa 的蛋白片段，免疫原性低，更容易進(jìn)入組織深層，制造成本低； 二、抑制率可達(dá) 65%-92%，對(duì)各型衣原體標(biāo)準(zhǔn)株和臨床病人中分離株。 三、這種良好的效果在生殖道衣原體感染小鼠模型中得到了驗(yàn)證

本發(fā)明提供了一種具有ACE抑制功能的魚肉蛋白肽及其制備方法，屬于食品加工技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的魚肉蛋白肽制備方法包括：(1)制備去脂的魚肉漿液；(2)調(diào)節(jié)魚肉漿液溫度和pH值1?3，加入胃蛋白酶酶解；(3)調(diào)節(jié)溫度和pH值為6.5?8.0，加復(fù)合蛋白酶酶解；(4)酶解液高溫下保溫后冷至室溫，離心并取上清液通過二步超濾法處理；(5)濾液過柱分離，收集洗脫峰，即得。本發(fā)明方法適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，不添加任何添加劑，制得的魚肉蛋白肽具有優(yōu)異的ACE抑制功能，IC50小于0.34mg/mL，肽中分子量小于1000D的肽比例為95％以上，易吸收，可廣泛應(yīng)用于特需食品和營養(yǎng)食品的制造。

通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選和建立熒光共振能量轉(zhuǎn)移的體外高通量篩選體系，篩選得到新型的ATG4B小分子抑制劑S130。通過對(duì)自噬信號(hào)通路的研究，發(fā)現(xiàn)S130不影響自噬體功能及其與溶酶體的融合，而是抑制了LC3-PE的去脂化過程，最終阻斷細(xì)胞自噬。這為進(jìn)一步明確ATG4B在自噬信號(hào)通路中的調(diào)控作用提供了新的理論基礎(chǔ)。通過抗腫瘤作用的研究，發(fā)現(xiàn)S130可有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長，且營養(yǎng)缺乏能進(jìn)一步增強(qiáng)S130的抗腫瘤效果，而過表達(dá)ATG4B可部分對(duì)抗S130引起的腫瘤細(xì)胞死亡，提示ATG4B可能是腫瘤治療中的潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該抑制劑在體內(nèi)主要分布于腫瘤組織，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。綜上，該研究表明ATG4B可能是腫瘤治療的潛在藥物靶標(biāo)，而S130作為高效的ATG4B小分子抑制劑具有開發(fā)成為腫瘤治療藥物的潛能。

高效的 多肽 - 多肽偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)于 制備蛋白 - 藥物綴合物、調(diào)控蛋白質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、生物成像 、化學(xué)生物學(xué) 等 領(lǐng)域 具有重要的意義 ，并因其可基因編碼的特性 而 備受關(guān)注 。目前， 研究 報(bào)道 此類連接方法 并不太多 見 ，其中 分選酶（ sortase ） 或 蝶豆粘酶 -1 （ butelase 1 ） 介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)具有較好的底物 序列特異性 ， 內(nèi)含肽 （ intein ） 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)連接方法 可實(shí)現(xiàn) 可基因編碼的高效主鏈連接， 而 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶 （ transglutaminase ） 則 可以 介導(dǎo) 非特異性的 側(cè)鏈異肽鍵 偶聯(lián) 。近年來 ， 多肽 - 蛋白質(zhì)反應(yīng)對(duì) 的 蓬勃發(fā)展 為此類工具 的 發(fā)展 提供了新的契機(jī) 。 已 有 諜連接酶（ SpyLigase ）和探連接酶（ SnoopLigase ） 介導(dǎo) 的多肽 - 多肽偶聯(lián)體系 見諸報(bào)道 ，但其效率仍 有 待提高， 而 其 細(xì) 胞內(nèi)的應(yīng)用前景仍有待探索。 最近 ， 張文彬課題組發(fā)展了 獨(dú)特的具有無序結(jié)構(gòu)的 諜訂書機(jī) 酶 （ SpyStapler ），可實(shí)現(xiàn) 諜標(biāo)簽 （ SpyTag ）和北大 標(biāo)簽 （ BDTag ）在 細(xì) 胞內(nèi)和 細(xì) 胞外的高效偶聯(lián) （圖 1 ） 。

項(xiàng)目簡介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)   本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。  應(yīng)用范圍 流行病學(xué)結(jié)果表明，中國有大約3000萬哮喘病人。其中，兒童哮喘發(fā)病率約1.5%，成人發(fā)病率約1.24%。由于哮喘發(fā)病率不斷地增高，預(yù)計(jì)在未來15-20年內(nèi)患者總?cè)藬?shù)將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應(yīng)癥狀、副作用小，具有良好的藥物開發(fā)前景，我國每年有超過3000萬人出現(xiàn)哮喘發(fā)病，假設(shè)僅僅5%的病人（150萬）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達(dá)到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對(duì)照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產(chǎn)率高。適合產(chǎn)業(yè)化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過抑制CD38酶活性，擴(kuò)張氣管平滑肌對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對(duì)照組；中上，模型組；右上，陽性藥1激素組；左下，陽性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已經(jīng)獲得發(fā)明專利授權(quán)。合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。

虎杖入藥始載于《雷公炮制倫》列為上品，源于蓼科蓼屬植物虎杖 Polygonum cuspidatum Sieb. Et Zucc.的干燥根莖，為中國藥典2010年版一部所收載。具有祛風(fēng)利濕，散瘀止痛，止咳化痰之功能，用于關(guān)節(jié)痹痛，濕熱黃疸，經(jīng)閉，癥瘕，水火燙傷，跌撲損傷，癰腫瘡毒，咳嗽痰多。高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂或（和）尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性疾病，是引發(fā)痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)，與心血管疾病、慢性腎臟病及代謝綜合征，如糖尿病、肥胖等密切相關(guān)，是一種嚴(yán)重影響公共健康的疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示高尿酸血癥的發(fā)病率呈急速上升趨勢，被世界衛(wèi)生組織列為二十世紀(jì)人類十大頑癥之一。因此，研制高效、低毒、作用機(jī)制明確的抗高尿酸血癥藥物已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。   高尿酸血癥主要通過降低尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄來控制，尿酸生成關(guān)鍵酶和負(fù)責(zé)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是抗高尿酸血癥藥物作用的主要靶點(diǎn)。黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）作為尿酸生成關(guān)鍵酶是降低尿酸藥物的作用靶點(diǎn)。別嘌呤醇和非布索坦是在臨床上使用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，但皮膚過敏、肝炎、超敏反應(yīng)綜合征等不良反應(yīng)在一定程度上限制了其使用從療效確切、毒副作用小的天然產(chǎn)物中探索發(fā)現(xiàn)具有多靶點(diǎn)作用特征的活性組合物是抗尿酸血癥藥物研發(fā)的重要途徑。

利用金屬配合物性質(zhì)易調(diào)控的優(yōu)點(diǎn)，通過改變電荷、脂溶性，實(shí)現(xiàn)金屬配合物對(duì)細(xì)胞器的靶向性富集調(diào)控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基礎(chǔ)上，利用金屬配合物的長激發(fā)態(tài)壽命，構(gòu)筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細(xì)胞器靶向的癌癥治療（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），為開發(fā)金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而，與傳統(tǒng)化療藥物類似，這類光敏劑通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)腫瘤治療，同樣也面臨可能的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。至今為止，金屬配合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞非凋亡性死亡、實(shí)現(xiàn)克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎(chǔ)上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢暉教授課題組開發(fā)了基于釕(II)配合物的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I/II雙重催化抑制；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，配合物能誘導(dǎo)耐藥腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡，有效克服腫瘤耐藥 通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性，從而調(diào)控配合物的細(xì)胞攝取量和細(xì)胞器靶向性。其中環(huán)金屬化配合物Ru7在具有高細(xì)胞攝取量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞核靶向富集（圖2）。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase，Topo）為催化DNA拓?fù)鋵W(xué)異構(gòu)體互相轉(zhuǎn)變的酶的總稱，可調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和基因表達(dá)。根據(jù)催化機(jī)制，Topo酶劃分為Topo I和Topo II，因在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)而成為臨床腫瘤治療靶點(diǎn)。喜樹堿（Topo I抑制劑）和依托泊苷（Topo II抑制劑）是其代表性藥物，但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制，與之相比，Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優(yōu)勢。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉(zhuǎn)移分析，輔助分子對(duì)接模擬計(jì)算，證實(shí)Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結(jié)合，從而阻止DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶與DNA的結(jié)合，是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。