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（專利號：ZL 201410400383.1） 簡介：本發明公開了一種催化制備雙香豆素類衍生物的方法，屬于有機合成技術領域。該制備方法中芳香醛與4-羥基香豆素的摩爾比為1：2，布朗斯特酸性離子液體催化劑的摩爾量是所用芳香醛的5～7％，反應溶劑乙醇的體積量(ml)為芳香醛摩爾量(mmol)的3～5倍，反應壓力為一個大氣壓，回流反應時間為15～30min，反應結束后冷卻至室溫，有大量固體析出，碾碎固體，靜置，抽濾，所得濾渣用乙醇重結晶，真空干

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國內市場約30億元人民幣，國內外對普利原料藥需求旺盛，價 格穩定，尤其是貝那普利等緊俏產品，主要依賴進口，國內外前景樂觀。目前，我國在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個普利藥物實現了 產業化。傳統的生產(R)-HPBE的方法為化學法，存在催化劑較昂貴且污染環境、產物光學活 性低、對設備壓力要求高等缺點，本項目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產物光 學活性高，操作簡單，條件溫和，具有很好的市場前景。 本項目開發了一種酶促不對稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術。該技術易于放大，反應溫和(30℃，pH 6.0)，產 品光學純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統。項目的實施將節能減排 20-30%，生產成本降低20%以上，產品收率提高15%，顯示了該項技術具有很好的工業應用前 景

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯用于合成多種血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)普利藥物，如貝 那普利、西拉普利等，該類藥物用于治療高血壓。在抗高血壓藥物市場中，ACEI與非肽類血 管緊張素II (AngII)受體抑制劑、鈣通道拮抗劑(CCB)形成了三足鼎立的市場格局。該類藥物 2009年的世界銷售為52億美元，國內市場約30億元人民幣，國內外對普利原料藥需求旺盛，價 格穩定，尤其是貝那普利等緊俏產品，主要依賴進口，國內外前景樂觀。目前，我國在卡托普 利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利和福辛普利等8個普利藥物實現了 產業化。傳統的生產(R)-HPBE的方法為化學法，存在催化劑較昂貴且污染環境、產物光學活 性低、對設備壓力要求高等缺點，本項目采用的生物法，綠色無污染，催化劑成本低，產物光 學活性高，操作簡單，條件溫和，具有很好的市場前景。 本項目開發了一種酶促不對稱還原2-氧代-4-苯基丁酸乙酯制備多種普利類藥物關鍵手性 中間體(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的生物技術。該技術易于放大，反應溫和(30℃，pH 6.0)，產 品光學純度高(>99%)，收率85%，且不需要添加昂貴的輔酶再生系統。項目的實施將節能減排 20-30%，生產成本降低20%以上，產品收率提高15%，顯示了該項技術具有很好的工業應用前 景。

本 項 目 是 我 國 唯 一 擁 有 自 主 知 識 產 權 的 膀 胱 腔 內 灌 注 專 用 型 重 組hIFN-α-2b-BCG，是針對淺表性膀胱癌的預防腫瘤復發、治療殘留腫瘤和原位癌的免疫治療專用，高效、低副作用的 I 類生物新藥。

本 項 目 是 我 國 唯 一 擁 有 自 主 知 識 產 權 的 膀 胱 腔 內 灌 注 專 用 型 重 組hIFN-α-2b-BCG，是針對淺表性膀胱癌的預防腫瘤復發、治療殘留腫瘤和原位癌的免疫治療專用，高效、低副作用的 I 類生物新藥。應用范圍:可應用于治療膀胱原位癌和預防膀胱癌術后復發的新型生物制劑。效益分析:基于相關專利開發的在線高速分選礦用設備，具有分選速度快、系統集成度高、運行成本低等優點，其主要技術優勢和性能指標如下： 一、主要技術優勢 （1）一種重組干擾素卡介苗菌株，其特征在于該菌株利用基因工程技術構建 的 phIFN-α-2B 穿 梭 質 粒 ， 轉 導 到 丹 麥 I 型 BCG 菌 株 內 ， 構 建 出rBCG-hIFN-α-2B 菌株，該卡介苗菌株可以分泌 hIFN-α-2B。 （2）既發揮 IFN-α-2b 的直接作用又可增強 BCG 介導的抗腫瘤效應，增強與放大了野生 BCG 預防與治療高危淺表膀胱癌的臨床效果，降低了 BCG 的灌注劑量和局部與全身嚴重并發癥發生率，同時也節省了大劑量干擾素腔內灌注的昂貴費用。 （3）將重組人干擾素-α-2b-BCG 使用生物反應發生器進行大規模深層發酵培養，原位連接切向流中空過濾柱，離散洗滌菌體；經真空冷凍干燥成干粉劑。這樣獲得的菌苗活性率高，降低了生產過程中污染的可能性。 二、主要性能指標 （1）純度：100%； （2）活菌量：≥60%； （3）體外和小鼠體內抗腫瘤活性優于 BCG 。

【發 明 人】王欣之；王天麟；文紅梅；李偉；楊帆；劉睿【摘要】            一種抗腫瘤活性天然產物草胡椒素E半合成方法，首次涉及一種具有抗腫瘤活性的天然產物草胡椒素E(peperomin?E)的半合成方法。以中藥石蟬草全草中提取得到草胡椒素A(peperomin?A)為原料，經過苯硒基親核取代和氧化脫苯硒基兩步得到草胡椒素E，再經硅膠柱層析精制得到純度大于99.0%的草胡椒素E精品。

【發 明 人】劉沈林；吳堅；鄒璽；劉志輝【摘要】本發明公開了一種治療胃癌的含補骨脂素的中藥組合物及其制備方法和應用，所述中藥組合物含有以下重量百分比的組分：50%-96.77%的白蔻仁揮發油，3.23%-50%補骨脂素。本發明還公開了含補骨脂素的中藥組合物的制備方法，本發明還公開了含補骨脂素的中藥組合物在制備抗胃癌藥物中的應用和抑制腫瘤細胞藥物中的應用。補骨脂素與白蔻仁揮發油聯用有協同抑瘤作用，當補骨脂素與白蔻仁揮發油質量為1:30配成的含補骨脂素的中藥組合物可顯著抑制小鼠腫瘤的生長。從中醫理論分析，考慮白蔻仁為芳香化濕藥物，香氣走竄，可助溫藥補骨脂之藥效。兩藥配伍，共收腫瘤治療之良效。

該項目通過建立四種不同致病因素（包括博來霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香煙提取物）誘導的肺纖維化動物模型，實驗結果 表明多西環素可明顯降低肺纖維化模型動物的肺系數，改善肺組織纖 維化程度，降低肺纖維化病理評分及肺組織中膠原的含量，降低慢性 炎癥介導的肺纖維化模型小鼠血清中炎癥因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西環素還可以增加肺纖 維化模型小鼠的體重，改善模型小鼠的生存狀態，顯示出多西環素對 肺纖維化具有很好的治療效果，且毒性和副作用均較低。 課題組研究發現多西環素可通過抑制氣道和肺上皮細胞轉錄因 子 Twist1, Snail, Slug 和間質細胞標記物 Vimentin 的表達，并增加 E-cadherin 的表達，從而使上皮細胞維持其原有極性和緊密連接，抑 制細胞骨架重塑，從而抑制其向肌成纖維細胞的轉變和活化，減少細 胞外基質的分泌及其在肺間質的過度沉積，進而抑制肺纖維化的病理 過程。本項目藥理機制有一定的深入研究，已申請了專利（專利號 201410514986.4）并完成臨床前實驗，獲得了臨床試驗批件（批件號： 2017L01323） 技術創新點： 1）目前肺纖維化上市藥物療效不甚理想，急需開發新型有效藥 物， 多西環素在臨床前研究中表現出良好的抗肺纖維化效果，開發 潛力很大。2）多西環素本身即為抗生素，可達到抗感染、抗炎與抗組織纖 維化的多重功效。 3）與其他治療肺纖維化藥物相比，多西環素毒副作用低，患者 依從性好。 4）該類化合物合成方便，生產工藝成熟，可快速的投入生產并 獲得高效制劑。 市場應用前景： 近年來肺纖維化的發病率不高（8/10 萬人），但一直呈現上升趨 勢。肺纖維化患者從出現呼吸道癥狀到呼吸窘迫死亡的中位生存時間 僅為 28.2 個月，從診斷建立到死亡的平均生存時間為 3.2～5 年， 肺纖維化 5 年病死率超過 40%，其自然緩解相當罕見(<1%)，甚至 比某些惡性腫瘤死亡率還高。從這些數據可以看出，肺纖維化已經給 我國人民的生命健康造成嚴重的不良影響。目前治療肺纖維化的上市 藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布兩種，吡非尼酮 2015 年全球銷售額為 5.63 億美元，2016 年第一季度該藥銷售額為 1.78 億美元。尼達尼布 于 2015 年被納入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特發性肺纖維化診治國際循證 指南的推薦用藥，當年銷售額達 3 億歐元，2016 年尼達尼布的銷售 額翻倍達到 6.13 億歐元，2017 年上半年達到 4.29 億歐元。這兩種藥 物都是由國外研發銷售，目前國內臨床上需要開發療效佳、安全性較 好、自主知識產權的治療肺纖維化藥物，因此鹽酸多西環素市場前景 良好。 合作方式及條件： 希望進行專利轉讓，或者與投資者共同開發，申報臨床試驗批件， 并進行臨床研究。 已獲得的知識產權： 多西環素的應用（治療肺纖維化）（專利號：201410514986.4 ） 本項目已獲得新藥臨床批件，批件號碼為 2017L01323。

一種自供能抗生素適配體傳感器的制備方法本發明公開了一種自供能抗生素適配體傳感器的制備方法。它是基于酶生物燃料電池（EBFC）輸出性能的變化實現抗生素的檢測。自供能傳感的設計主要集中于EBFC的陽極，DNA共軛體修飾于陽極表面，其空間位阻效應影響陽極燃料葡萄糖的質子傳輸，開路電壓較小。當目標抗生素存在時，修飾于陽極表面的適配體識別抗生素藥物導致DNA共軛體脫離，此時，陽極可有效催化葡萄糖氧化，EBFC開路電壓增大，開路電壓變化值與抗生素濃度呈比例關系，從而實現抗生素藥物的檢測。該傳感器檢測過程中無需額外供電設備、成本低廉、抗干擾能力強，適配體識別作用使該傳感器具有高選擇性。因此，該發明構建自供能抗生素生物傳感器能實現抗生素藥物簡單、快速、靈敏、高效檢測。

成果創新點 本項目實現了非水溶性青蒿素類藥物的高效裝載和響 應型釋放，提升了該類藥物的生物利用度；通過磁靶向和 高滲透長滯留效應（EPR）實現載體在腫瘤的富集，實現青 蒿素類藥物和鐵離子的同步遞送，可有效抑制腫瘤細胞增 殖；載體可作為磁共振成像對比劑（T2），弛豫率高；載體 的合成過程簡便高效，可重復性好；載體本身具有較好的 生物相容性。 技術成熟度 目前已實現該納米藥物制劑