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Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別 Abeta 寡聚體的構象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產權的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養細胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術創新點為：可識別 Abeta 寡聚體多個構象性表位。 與同類技術產品或成果比較：目前國內外商品化或處于實驗室研發階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優先識別寡聚體。某些實驗室有構象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經應 用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善 AD 轉基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產品相似的生物學活性，可為企業提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。

骨肉瘤（osteosarcoma）是一種惡性罕見腫瘤，也叫成骨肉瘤，較常見發生在20歲以下青少年或兒童的一種惡性骨腫瘤，是兒童和青少年惡性腫瘤死亡率第二高的疾病，僅次于血液疾病。骨肉瘤雖然是一種小眾惡性腫瘤，卻有40多個亞型，發病機制復雜，發病原因不清，藥物靶點未知，臨床表現為成熟的成骨細胞無法正常生長為組織骨細胞而發生癌變。骨肉瘤最早的治療手段是外科手術，采取截肢保命進行治療，也有采取化療和放療方法，但5年生存率都極差。目前，國內外最先進的骨肉瘤治療方法通常采用手術聯合化療，可使病人治療后5年生存率有極大改善，提高至60-70%，但治療后極易復發，且癌癥轉移率高達80%（其中90%為肺部轉移），這導致一旦病人復發預后極差。在過去二十多年里，盡管通過增加化療劑量、變更次數以及建立美、日、歐多國協同診療機制（中國未受邀參與此計劃）等調整治療方法，但生存率并沒有進一步提高。一些新興療法，如基因和免疫療法等，由于個體差異和生物安全性等原因，目前也不能滿足臨床治療要求。因此，本項目針對骨肉瘤開發小分子靶向藥物，在實驗室所構建的自有知識產權的結構多樣性立體共價鍵抑制劑庫基礎上，通過表型篩選發現系列新型高選擇性、高親和性骨肉瘤共價鍵抑制劑分子，目前已開發針對不同亞型骨肉瘤細胞系SASJ-1，143B， MG63， MMNG/HOS和HOS的選擇性抑制劑，其中一個系列完成動物實驗水平的藥效學和初步毒性評估，顯示出良好的體內有效性和低毒，獲得了與現有上市藥物索拉菲尼（用于轉移性腎癌的多把點藥物）在骨肉瘤上更好的藥效（52.9%的體內抑制效果）和藥物耐受性，而且還可以進一步抑制骨肉瘤的腫瘤遷移。 骨肉瘤約占骨惡性腫瘤的33%，美國每年新增患者約1500名，中國每年新增患者約5000名。 多發于十幾歲及以下的青少年 發病隱匿，發現疼痛或者腫塊時已是中晚期 預后極差，診斷時出現轉移的患者存活率低于30%轉移率高達80%

精氨酸脫亞胺酶（Arginine deiminase，EC 3.5.3.6，ADI）因其可以作為 精氨酸營養缺陷型腫瘤細胞（如：肝癌、黑素瘤）的靶向治療藥物而受到廣泛關注。目前，進入癌癥臨床研究的僅有支原體來源的 ADI，處于臨床三期試驗。本項目從自然界篩選到產精氨酸脫亞胺酶的變形假單胞菌，在大腸桿菌實現 了該酶的重組表達，采用該重組 ADI 進行體外和小鼠體內抗癌活性研究，對肝癌細胞人肝癌細胞系 HepG2 和小鼠肝癌細胞系 H22 有顯著抑制作用?；诤啽沆`敏的 96 孔板高通量篩選模型，篩選在體內生理條件下具有較高酶活以及底物親和性的精氨酸脫亞胺酶突變株，采用隨機突變、定點突變等非理性和半理性的蛋白質定向進化手段，獲得了最適 pH 由 6.0 提高至 7.0，在生理中性條件下（pH 7.4）酶活力較野生型 ADI 提高了 33 倍以上的 ADI 突變株，比活力為 15－17 U/mg。該改造后的 ADI 的 PEG 化和小鼠實驗正在進行中。 

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缺血性腦卒中是人類致死和致殘的主要疾病之一。本課題針對異吲哚酮類化合物進行構效研究及活性 篩選。已申請 國內專利及國際PCT，且已申請美、歐等11國專利并獲7個國家授權?，F已按化藥1.1類開展臨床前研究， 已初步完成合成工藝優化、制劑處方與工藝及初步質量評價和藥效評價。

一、項目簡介油氣井固井作業中，強堿性水泥漿濾液大量滲入地層不僅會影響固井質量，也會造成產層污染。在油井水泥中添加降失水劑是目前最經濟有效的一種解決方法。其主要作用在于：減少水泥漿的濾失量，提高頂替效率，減少濾液對地層的傷害；防止水泥漿脫水，提高水泥石強度并可防止環空橋堵，層間竄流。在油井水泥中添加降失水劑是目前最經濟有效的一種解決方法。隨著鉆井技術的進步，給固井作業提出了更高要求。一般來說，降失水劑的作用機理有以下幾種觀點：(1)提高水泥漿粘度，使之不宜脫水；(2)提高水泥漿靜切力，一旦靜止即發生膠凝，既不產生靜壓，又不傳遞外壓；(3)粒度大小分布不同的顆粒材料，堵塞地層空隙或微孔；(4)使水溶性聚合物吸附于水泥顆粒表面，形成吸附水化層，造成水泥顆粒橋接進而生成網狀結構，束縛更多的自由水，堵塞水泥內部空隙，降低水泥濾餅的滲透性。(5)通過物理或化學交聯使聚合物與無機物在一定壓力下成膜，阻止水泥漿濾液的濾失。根據這幾種原理，可作油井水泥降失水劑的只有三種：① 固體顆粒材料，對于這種材料，最初用作降失水劑的是膨潤土，它是以極小的顆粒進入濾餅并鑲嵌在水泥顆粒之間，而使濾餅結構致密，滲透率降低，屬于這類材料還有瀝青、石灰石粉、熱塑性樹脂等。均可用作降失水劑，此類產品的主要特點是：降失水效果顯著、具有很好的抗溫性，如磺化的酚醛樹脂，缺點是配伍性差，尤其是對緩凝劑的選擇性很強，另外對水泥漿的稠度影響較大，產品性能對原料品種和質量的依賴非常大。② 水溶性高分子聚合物，對于這種材料目前發展最快，主要原因是，合成聚合物具有高效性，用較小的劑量即可起到相同的天然化合物所起不到的作用。其次，合成聚合物具有既可以提供多種品種和規模，也可以提供具有多種性能和功能的產品。此外，合成聚合物在質量和價格方面的變通性比天然的大，生產的穩定性也較強，然而缺點是產品多為液體，粉末固體生產成本相對較高。③ 成膜型水溶性高分子－無機鹽交聯體系，此類產品具有優良的降失水效果，對水泥漿稠化時間幾乎沒有影響，配伍性很強，特別適用于中、低溫淡水水泥漿，生產成本較低。HMS-1為水溶性聚合物型降失水劑，通過在共聚物中引入具有抗鹽、水化能力強、抗溫的功能基團，并通過先進的生產工藝得到不同分子量分布的共聚物，從而使產品具有耐溫、抗鹽、對水泥漿稠化時間影響小、對水泥漿具有分散作用的特點。二、市場前景我國于八十年代初期開始對降失水劑進行研究和應用，發展速度很快，1986年僅使用59噸，1992年增至857噸，并且需求量逐年增加，使用降失水劑所帶來的保證固井施工安全、保護油氣層已經得到各油田的共識，總公司對降失水劑的使用也越加嚴格，2003年頒布的新的石油天然氣行業標準SY/T 6544-2003對不同固井施工作業中水泥漿失水性能進行了詳細的規定，因此生產、開發油井水泥降失水劑具有廣闊的應用市場。三、規模與投資廣泛適用于陸地、海洋深井、超深井固井作業，可適用于G級、H級油井水泥，一般加量為5%~9%(BWOC)，可使API失水小于50mL/30min。市場價格約為1.6~1.7萬/噸，主要原材料價格為3000~5000元/噸產品。四、生產設備投資初期需要一臺可控溫反應釜，如有一定經濟基礎可進一步購置產品檢測實驗設備，約6~7萬元。五、效益分析該產品市場價格約為1.6~1.7萬/噸，主要原材料價格為3000~5000元/噸產品，人工、電費約200元/噸產品。六、合作方式可以以下兩種方式進行：①一次性買斷；②先支付入門費然后以賣出產品數量提成。

一、項目簡介油氣井固井作業中，強堿性水泥漿濾液大量滲入地層不僅會影響固井質量，也會造成產層污染。在油井水泥中添加降失水劑是目前最經濟有效的一種解決方法。其主要作用在于：減少水泥漿的濾失量，提高頂替效率，減少濾液對地層的傷害；防止水泥漿脫水，提高水泥石強度并可防止環空橋堵，層間竄流。在油井水泥中添加降失水劑是目前最經濟有效的一種解決方法。隨著鉆井技術的進步，給固井作業提出了更高要求。一般來說，降失水劑的作用機理有以下幾種觀點：(1)提高水泥漿粘度，使之不宜脫水；(2)提高水泥漿靜切力，一旦靜止即發生膠凝，既不產生靜壓，又不傳遞外壓；(3)粒度大小分布不同的顆粒材料，堵塞地層空隙或微孔；(4)使水溶性聚合物吸附于水泥顆粒表面，形成吸附水化層，造成水泥顆粒橋接進而生成網狀結構，束縛更多的自由水，堵塞水泥內部空隙，降低水泥濾餅的滲透性。(5)通過物理或化學交聯使聚合物與無機物在一定壓力下成膜，阻止水泥漿濾液的濾失。根據這幾種原理，可作油井水泥降失水劑的只有三種：① 固體顆粒材料，對于這種材料，最初用作降失水劑的是膨潤土，它是以極小的顆粒進入濾餅并鑲嵌在水泥顆粒之間，而使濾餅結構致密，滲透率降低，屬于這類材料還有瀝青、石灰石粉、熱塑性樹脂等。均可用作降失水劑，此類產品的主要特點是：降失水效果顯著、具有很好的抗溫性，如磺化的酚醛樹脂，缺點是配伍性差，尤其是對緩凝劑的選擇性很強，另外對水泥漿的稠度影響較大，產品性能對原料品種和質量的依賴非常大。② 水溶性高分子聚合物，對于這種材料目前發展最快，主要原因是，合成聚合物具有高效性，用較小的劑量即可起到相同的天然化合物所起不到的作用。其次，合成聚合物具有既可以提供多種品種和規模，也可以提供具有多種性能和功能的產品。此外，合成聚合物在質量和價格方面的變通性比天然的大，生產的穩定性也較強，然而缺點是產品多為液體，粉末固體生產成本相對較高。③ 成膜型水溶性高分子－無機鹽交聯體系，此類產品具有優良的降失水效果，對水泥漿稠化時間幾乎沒有影響，配伍性很強，特別適用于中、低溫淡水水泥漿，生產成本較低。HMS-1為水溶性聚合物型降失水劑，通過在共聚物中引入具有抗鹽、水化能力強、抗溫的功能基團，并通過先進的生產工藝得到不同分子量分布的共聚物，從而使產品具有耐溫、抗鹽、對水泥漿稠化時間影響小、對水泥漿具有分散作用的特點。二、市場前景我國于八十年代初期開始對降失水劑進行研究和應用，發展速度很快，1986年僅使用59噸，1992年增至857噸，并且需求量逐年增加，使用降失水劑所帶來的保證固井施工安全、保護油氣層已經得到各油田的共識，總公司對降失水劑的使用也越加嚴格，2003年頒布的新的石油天然氣行業標準SY/T 6544-2003對不同固井施工作業中水泥漿失水性能進行了詳細的規定，因此生產、開發油井水泥降失水劑具有廣闊的應用市場。三、規模與投資廣泛適用于陸地、海洋深井、超深井固井作業，可適用于G級、H級油井水泥，一般加量為5%~9%(BWOC)，可使API失水小于50mL/30min。市場價格約為1.6~1.7萬/噸，主要原材料價格為3000~5000元/噸產品。四、生產設備投資初期需要一臺可控溫反應釜，如有一定經濟基礎可進一步購置產品檢測實驗設備，約6~7萬元。五、效益分析該產品市場價格約為1.6~1.7萬/噸，主要原材料價格為3000~5000元/噸產品，人工、電費約200元/噸產品。六、合作方式可以以下兩種方式進行：①一次性買斷；②先支付入門費然后以賣出產品數量提成。七、其他該產品主要性能特點：1) 產品外觀為淺黃色液體，無毒、無嗅，不污染環境。2) 適用于符合API標準的H級、G級油井水泥。3) 加量為5%~9％可使API失水小于50mL/30min，由于引入了新的功能基團，因此改變了以往市售聚合物降失水劑類產品過緩凝現象，因而可根據具體施工要求對產品加量進行增減，對水泥漿性能無不利影響。4) 由于產品具有不同分子量分布的特點，因而其自身具有分散性，常規施工可不加或少加分散劑。5) 與緩凝劑配合使用，可用于井底循環度為≥120℃的油氣井。6) 具有良好的抗鹽性，可抗飽和食鹽水。

艾滋病病原體 HIV-1 的錨定與侵入主要是膜融合的過程，是由前體加工酶（如 Furin 酶）外膜前體蛋白 gp160 的加工開始的。通過一系列的生化細胞反應啟動病毒膜和細胞 膜的融合，完成病毒感染過程。抑制 Furin 酶的作用對抑制 HIV-1 病毒侵入人體有重要 意義?，F有的 Furin 酶抑制劑大都在天然大分子的基礎上構建，臨床迫切需要分子小且 活性高的人工構建的 Furin 酶抑制劑，成為更高效的抗 HIV-1 抑制劑。 本發明目的在于提供一種分子量小，活性高的抗 HIV-1 抑制劑。本發明在原有的綠 豆胰蛋白酶抑制劑片斷的基礎上，改變某一些特征位點的氨基酸，用合成的方法得到所 需的粗肽樣品，并用逐步還原-氧化的手段最終得到高純度的樣品，并證明其具有 Furin 酶抑制劑的效果。為治療艾滋病提供一種新的途徑。

2020年3月13日，華東理工大學藥學院/上海市新藥設計重點實驗室李洪林團隊和武漢大學病毒學國家重點實驗室徐可團隊合作，在生物預印本網站bioRxiv上發表題為“Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2”的研究成果，報道了一類的抗新冠病毒候選藥物和老藥品種。   鑒于老藥來氟米特和特立氟胺已在臨床上廣泛用于類風濕性關節炎、狼瘡性腎炎、多發硬化癥等多種自身免疫性疾病的治療，與糖皮質激素、羥氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少，可長期服用，安全可靠；且此類藥物作用機制及藥效明確，作為臨床急用，合作團隊已建議武漢大學附屬人民醫院開展來氟米特在新冠病毒肺炎中度和重癥病人中臨床試驗研究，并已在中國臨床試驗中心完成注冊申請（臨床注冊號：ChiCTR2000030058）。該研究受到了國家重點研發計劃（2018FYA0900801,2018ZX10101004003001,2016YFA0502304），國家自然科學基金項目（31922004, 81825020,81772202）及國家“重大新藥創制”科技重大專項（2018ZX09711002）的資助。

成果簡介： 應力腐蝕和疲勞是石化、化工、電力等行業核心裝備最危險的失效形式，每年造成經濟損失僅石化和化工等行業就高達數百億元。因此，開發低成本、高效、可靠的抗應力腐蝕和疲勞失效的表面處理技術成為保障石化、化工、電力等行業長周期安全運行的重大需求。項目以歷經十余年攻關和實踐，突破了特種表面沖擊強化抗應力腐蝕和疲勞失效的關鍵核心技術。該項目獲授權發明專利&n