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本發(fā)明涉及肽基核苷類雜合抗生素 Nikkoxin?E 和?Nikkoxin?F 及其制備方法，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。 本發(fā)明通過將尼可霉素的生物合成基因簇進(jìn)行突變后導(dǎo)入到多氧霉素工業(yè)菌株中進(jìn)行異源表達(dá)。經(jīng)過質(zhì) 譜和核磁共振檢測，確定產(chǎn)生了兩種氧霉素與尼可霉素雜合的核苷類抗生素。這兩種雜合抗生素對(duì)人類 或植物病原真菌具有更加顯著的抗菌活性。

（專利號(hào)：ZL 201410400383.1） 簡介：本發(fā)明公開了一種催化制備雙香豆素類衍生物的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。該制備方法中芳香醛與4-羥基香豆素的摩爾比為1：2，布朗斯特酸性離子液體催化劑的摩爾量是所用芳香醛的5～7％，反應(yīng)溶劑乙醇的體積量(ml)為芳香醛摩爾量(mmol)的3～5倍，反應(yīng)壓力為一個(gè)大氣壓，回流反應(yīng)時(shí)間為15～30min，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，有大量固體析出，碾碎固體，靜置，抽濾，所得濾渣用乙醇重結(jié)晶，真空干

本 項(xiàng) 目 是 我 國 唯 一 擁 有 自 主 知 識(shí) 產(chǎn) 權(quán) 的 膀 胱 腔 內(nèi) 灌 注 專 用 型 重 組hIFN-α-2b-BCG，是針對(duì)淺表性膀胱癌的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、治療殘留腫瘤和原位癌的免疫治療專用，高效、低副作用的 I 類生物新藥。

本 項(xiàng) 目 是 我 國 唯 一 擁 有 自 主 知 識(shí) 產(chǎn) 權(quán) 的 膀 胱 腔 內(nèi) 灌 注 專 用 型 重 組hIFN-α-2b-BCG，是針對(duì)淺表性膀胱癌的預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、治療殘留腫瘤和原位癌的免疫治療專用，高效、低副作用的 I 類生物新藥。應(yīng)用范圍:可應(yīng)用于治療膀胱原位癌和預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的新型生物制劑。效益分析:基于相關(guān)專利開發(fā)的在線高速分選礦用設(shè)備，具有分選速度快、系統(tǒng)集成度高、運(yùn)行成本低等優(yōu)點(diǎn)，其主要技術(shù)優(yōu)勢和性能指標(biāo)如下： 一、主要技術(shù)優(yōu)勢 （1）一種重組干擾素卡介苗菌株，其特征在于該菌株利用基因工程技術(shù)構(gòu)建 的 phIFN-α-2B 穿 梭 質(zhì) 粒 ， 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 到 丹 麥 I 型 BCG 菌 株 內(nèi) ， 構(gòu) 建 出rBCG-hIFN-α-2B 菌株，該卡介苗菌株可以分泌 hIFN-α-2B。 （2）既發(fā)揮 IFN-α-2b 的直接作用又可增強(qiáng) BCG 介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，增強(qiáng)與放大了野生 BCG 預(yù)防與治療高危淺表膀胱癌的臨床效果，降低了 BCG 的灌注劑量和局部與全身嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率，同時(shí)也節(jié)省了大劑量干擾素腔內(nèi)灌注的昂貴費(fèi)用。 （3）將重組人干擾素-α-2b-BCG 使用生物反應(yīng)發(fā)生器進(jìn)行大規(guī)模深層發(fā)酵培養(yǎng)，原位連接切向流中空過濾柱，離散洗滌菌體；經(jīng)真空冷凍干燥成干粉劑。這樣獲得的菌苗活性率高，降低了生產(chǎn)過程中污染的可能性。 二、主要性能指標(biāo) （1）純度：100%； （2）活菌量：≥60%； （3）體外和小鼠體內(nèi)抗腫瘤活性優(yōu)于 BCG 。

【發(fā) 明 人】王欣之；王天麟；文紅梅；李偉；楊帆；劉睿【摘要】            一種抗腫瘤活性天然產(chǎn)物草胡椒素E半合成方法，首次涉及一種具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物草胡椒素E(peperomin?E)的半合成方法。以中藥石蟬草全草中提取得到草胡椒素A(peperomin?A)為原料，經(jīng)過苯硒基親核取代和氧化脫苯硒基兩步得到草胡椒素E，再經(jīng)硅膠柱層析精制得到純度大于99.0%的草胡椒素E精品。

【發(fā) 明 人】劉沈林；吳堅(jiān)；鄒璽；劉志輝【摘要】本發(fā)明公開了一種治療胃癌的含補(bǔ)骨脂素的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，所述中藥組合物含有以下重量百分比的組分：50%-96.77%的白蔻仁揮發(fā)油，3.23%-50%補(bǔ)骨脂素。本發(fā)明還公開了含補(bǔ)骨脂素的中藥組合物的制備方法，本發(fā)明還公開了含補(bǔ)骨脂素的中藥組合物在制備抗胃癌藥物中的應(yīng)用和抑制腫瘤細(xì)胞藥物中的應(yīng)用。補(bǔ)骨脂素與白蔻仁揮發(fā)油聯(lián)用有協(xié)同抑瘤作用，當(dāng)補(bǔ)骨脂素與白蔻仁揮發(fā)油質(zhì)量為1:30配成的含補(bǔ)骨脂素的中藥組合物可顯著抑制小鼠腫瘤的生長。從中醫(yī)理論分析，考慮白蔻仁為芳香化濕藥物，香氣走竄，可助溫藥補(bǔ)骨脂之藥效。兩藥配伍，共收腫瘤治療之良效。

該項(xiàng)目通過建立四種不同致病因素（包括博來霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香煙提取物）誘導(dǎo)的肺纖維化動(dòng)物模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明多西環(huán)素可明顯降低肺纖維化模型動(dòng)物的肺系數(shù)，改善肺組織纖 維化程度，降低肺纖維化病理評(píng)分及肺組織中膠原的含量，降低慢性 炎癥介導(dǎo)的肺纖維化模型小鼠血清中炎癥因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西環(huán)素還可以增加肺纖 維化模型小鼠的體重，改善模型小鼠的生存狀態(tài)，顯示出多西環(huán)素對(duì) 肺纖維化具有很好的治療效果，且毒性和副作用均較低。 課題組研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素可通過抑制氣道和肺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因 子 Twist1, Snail, Slug 和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物 Vimentin 的表達(dá)，并增加 E-cadherin 的表達(dá)，從而使上皮細(xì)胞維持其原有極性和緊密連接，抑 制細(xì)胞骨架重塑，從而抑制其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變和活化，減少細(xì) 胞外基質(zhì)的分泌及其在肺間質(zhì)的過度沉積，進(jìn)而抑制肺纖維化的病理 過程。本項(xiàng)目藥理機(jī)制有一定的深入研究，已申請(qǐng)了專利（專利號(hào) 201410514986.4）并完成臨床前實(shí)驗(yàn)，獲得了臨床試驗(yàn)批件（批件號(hào)： 2017L01323） 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 1）目前肺纖維化上市藥物療效不甚理想，急需開發(fā)新型有效藥 物， 多西環(huán)素在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗肺纖維化效果，開發(fā) 潛力很大。2）多西環(huán)素本身即為抗生素，可達(dá)到抗感染、抗炎與抗組織纖 維化的多重功效。 3）與其他治療肺纖維化藥物相比，多西環(huán)素毒副作用低，患者 依從性好。 4）該類化合物合成方便，生產(chǎn)工藝成熟，可快速的投入生產(chǎn)并 獲得高效制劑。 市場應(yīng)用前景： 近年來肺纖維化的發(fā)病率不高（8/10 萬人），但一直呈現(xiàn)上升趨 勢。肺纖維化患者從出現(xiàn)呼吸道癥狀到呼吸窘迫死亡的中位生存時(shí)間 僅為 28.2 個(gè)月，從診斷建立到死亡的平均生存時(shí)間為 3.2～5 年， 肺纖維化 5 年病死率超過 40%，其自然緩解相當(dāng)罕見(<1%)，甚至 比某些惡性腫瘤死亡率還高。從這些數(shù)據(jù)可以看出，肺纖維化已經(jīng)給 我國人民的生命健康造成嚴(yán)重的不良影響。目前治療肺纖維化的上市 藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布兩種，吡非尼酮 2015 年全球銷售額為 5.63 億美元，2016 年第一季度該藥銷售額為 1.78 億美元。尼達(dá)尼布 于 2015 年被納入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特發(fā)性肺纖維化診治國際循證 指南的推薦用藥，當(dāng)年銷售額達(dá) 3 億歐元，2016 年尼達(dá)尼布的銷售 額翻倍達(dá)到 6.13 億歐元，2017 年上半年達(dá)到 4.29 億歐元。這兩種藥 物都是由國外研發(fā)銷售，目前國內(nèi)臨床上需要開發(fā)療效佳、安全性較 好、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療肺纖維化藥物，因此鹽酸多西環(huán)素市場前景 良好。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專利轉(zhuǎn)讓，或者與投資者共同開發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 多西環(huán)素的應(yīng)用（治療肺纖維化）（專利號(hào)：201410514986.4 ） 本項(xiàng)目已獲得新藥臨床批件，批件號(hào)碼為 2017L01323。

【項(xiàng)目來源】南京中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)基金項(xiàng)目。 【類    別】化藥1類新藥。 【劑    型】片劑。 【功能主治】缺血性腦中風(fēng)、腦偏癱、冠心病、腦血栓、腦出血、腦栓塞、微循環(huán)障礙等疾病。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 6-甲基燈盞乙素苷元作為燈盞乙素在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，具有較強(qiáng)的抗凝血、抗血小板聚集、抗氧化以及抗腦缺血作用。其與燈盞乙素相比較，具有較好的溶解性、體內(nèi)代謝穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。 該項(xiàng)目已完成目標(biāo)化合物6-甲基燈盞乙素苷元的合成工藝優(yōu)化、藥效學(xué)研究、在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及穩(wěn)定性試驗(yàn)。體外藥效學(xué)研究表明，該化合物有顯著的抗氧化活性、抗凝血和抗血小板聚集作用，體內(nèi)藥效學(xué)表明，該化合物對(duì)大鼠中的腦缺血再灌注模型和局灶性腦缺血再灌注模型具有治療作用。質(zhì)量穩(wěn)定研究表明6-甲基燈盞乙素苷元性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期較長。 【推廣應(yīng)用前景】云南省燈盞花野生資源豐富——產(chǎn)量占全國總產(chǎn)量的95%?，F(xiàn)在，燈盞花藥品已有了很高的知名度，其獨(dú)特的藥效已為醫(yī)藥界所稱道。從燈盞花提取物開發(fā)出的系列產(chǎn)品已有：燈盞花素片、益脈康片、燈盞花沖劑等，這些產(chǎn)品的開發(fā)均處于國內(nèi)領(lǐng)先地位。其中由云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的燈盞生脈膠囊用于瘀阻腦絡(luò)引起的胸痹心痛，中風(fēng)后遺癥，缺血性心腦血管疾病，其年銷售額達(dá)1.49億人民幣，而該品抗中風(fēng)活性由于燈盞乙素，預(yù)計(jì)將有廣闊的市場需求。 【進(jìn)展情況】已授權(quán)發(fā)明專利1項(xiàng)。

一種自供能抗生素適配體傳感器的制備方法本發(fā)明公開了一種自供能抗生素適配體傳感器的制備方法。它是基于酶生物燃料電池（EBFC）輸出性能的變化實(shí)現(xiàn)抗生素的檢測。自供能傳感的設(shè)計(jì)主要集中于EBFC的陽極，DNA共軛體修飾于陽極表面，其空間位阻效應(yīng)影響陽極燃料葡萄糖的質(zhì)子傳輸，開路電壓較小。當(dāng)目標(biāo)抗生素存在時(shí)，修飾于陽極表面的適配體識(shí)別抗生素藥物導(dǎo)致DNA共軛體脫離，此時(shí)，陽極可有效催化葡萄糖氧化，EBFC開路電壓增大，開路電壓變化值與抗生素濃度呈比例關(guān)系，從而實(shí)現(xiàn)抗生素藥物的檢測。該傳感器檢測過程中無需額外供電設(shè)備、成本低廉、抗干擾能力強(qiáng)，適配體識(shí)別作用使該傳感器具有高選擇性。因此，該發(fā)明構(gòu)建自供能抗生素生物傳感器能實(shí)現(xiàn)抗生素藥物簡單、快速、靈敏、高效檢測。

成果創(chuàng)新點(diǎn) 本項(xiàng)目實(shí)現(xiàn)了非水溶性青蒿素類藥物的高效裝載和響 應(yīng)型釋放，提升了該類藥物的生物利用度；通過磁靶向和 高滲透長滯留效應(yīng)（EPR）實(shí)現(xiàn)載體在腫瘤的富集，實(shí)現(xiàn)青 蒿素類藥物和鐵離子的同步遞送，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增 殖；載體可作為磁共振成像對(duì)比劑（T2），弛豫率高；載體 的合成過程簡便高效，可重復(fù)性好；載體本身具有較好的 生物相容性。 技術(shù)成熟度 目前已實(shí)現(xiàn)該納米藥物制劑