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【發 明 人】馬宏躍；段金廒；周婧；唐于平【技術領域】本發明涉及日蟾毒它靈及其鹽化物的新用途，具體是涉及日蟾毒它靈及其鹽化物在制備治療婦科腫瘤藥物中的應用。【摘要】本發明提供一種日蟾毒它靈及其鹽化物在制備治療婦科腫瘤藥物中的應用，通過對蟾蜍甾烯提取物和單體化合物日蟾毒它靈、華蟾毒精、蟾毒靈、蟾毒它靈及以上四個化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽體外對人卵巢癌細胞(A2780)、人卵巢癌細胞(SK-OV-3)、人宮頸癌細胞和人子宮內膜癌細胞四種婦科腫瘤的抗癌實驗比較，實驗結果顯示日蟾毒它靈具有比蟾蜍甾烯提取物和單體化合物華蟾毒精、蟾毒靈、蟾毒它靈更強的抗婦科腫瘤細胞活性，并且日蟾毒它靈的鹽酸鹽或硫酸鹽比華蟾毒精、蟾毒靈、蟾毒它靈三個化合物的鹽酸鹽或硫酸鹽具有更強的抗婦科腫瘤細胞活性。本發明所提供的日蟾毒它靈及其鹽化物成分清楚，質量可控，抗癌活性強，不良反應小，有望開發成新的抗癌藥物。

本發明公開了一種微流控芯片及其在單分散納米顆粒制備中的 應用。所述芯片包括內管、外管和外管進樣頭；所述內管與外管共中 心軸套接；所述內管一端為尖端出樣口，深入外管內部，內管另一端 為進樣口，伸出外管外部；所述外管進樣頭嵌合在外管管壁上。本發 明提供的微流控芯片結構簡單，使用壽命較長，具備各向均一性，制 備的納米顆粒單分散性好，粒徑一致。 

本發明涉及巰基丙酰胺類化合物及其在制備抗菌藥物中的用途。具體地，本申請公開了巰基丙酰胺類化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體或其溶劑合物、或它們與醫學上可接受的載體組成的藥物組合物，以及在制備用于金屬β?內酰胺酶NDM?1的抑制劑，以及在制備用于預防和/或治療革蘭氏陰性耐藥菌感染的藥物中的用途。本發明提供的該類化合物能夠靶向金屬基質蛋白酶NDM?1，抑制β?內酰胺類抗生素的水解，有效降低革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的抑菌濃度，可與美羅培南等β?內酰胺類抗生素聯用制成復方制劑用于治療革蘭氏陰性耐藥菌引發的感染等疾病。

4月22日，饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（ cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（ statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響 在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響 接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。 HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。 宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。 原文鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

成果與項目的背景及主要用途： 化工上常見的分離過程包括蒸餾、吸收、萃取和結晶等，其中蒸餾是分離液 體混合物的典型單元操作，應用最為廣泛，約占全部化工工業分離過程的 75%。 在精細化工、制藥、香精香料、油脂、天然產物提取等工業過程中，經常用到精 餾分離過程，所分離的物系通常為熱敏性物系或難分離物系，對分離的要求很高， 采用普通的精餾過程難于達到分離要求，需要對精餾過程進行強化或采用特殊的 精餾分離方法。因此，天津大學經過多年的研究，開發出了組合精密精餾技術。 技術原理與工藝流程簡介： 蒸餾過程耗能巨大，化工過程中 40%~70%的能耗用于分離，而蒸餾能耗又 占其中的 90%，所以蒸餾過程節能是目前蒸餾領域研究的熱點。精餾塔再沸器的 加熱采用降(升)膜加熱技術可以降低傳熱溫差，提高熱能利用率，并可減少物料 的受熱時間，特別適用于熱敏性物系的分離。對于減壓精餾等過程，其液體負荷 通常很低，填料表面不能充分潤濕，使得傳質效率降低。通過采用填料表面處理 技術，可以改善填料表面的潤濕性能。外加磁場對物系的精餾過程有一定的影響， 總體上呈正效應。其原因如下：一是物系在磁場作用下，汽液平衡關系發生變化， 組分間的性對揮發度加大；另一是物系在磁場作用下，黏度和表面張力等下降， 改善了液體在填料表面的潤濕性能，使傳質效率得到提高。蒸餾過程的強化包括 設備的強化和過程的強化。蒸餾設備的強化主要是采用新型高效塔板或采用新型 高效塔填料和高性能液體分布器，達到提高分離效率和減小壓降的目的。 技術水平及專利與獲獎情況： 組合精密精餾技術屬于通用型高新技術，它將精餾塔節能技術、降(升)膜加 熱技術、填料表面處理技術、磁化處理技術、精餾設備強化技術等多種先進的關 鍵技術集于一體。對于一定的精餾分離過程，根據物系的特點和分離要求，將上 述各關鍵技術有機組合，即構成該物系的組合精密精餾分離技術。 獲得天津市科學技術進步三等獎 獲得以下專利：天津大學科技成果選編 1. 從廢丙酮溶媒中磁化精餾回收丙酮的方法，ZL200710060107.5 2. 從廢甲醇溶酶中磁化精餾回收甲醇的方法，ZL200710060106.0 3. 中藥生產廢乙醇溶媒的磁化精餾回收乙醇方法，ZL200610013217.1 4．集磁化與減壓精餾由山蒼子油提取檸檬醛的方法，CN200410072294.5 5. 由山蒼子油精餾提取檸檬醛的方法，ZL011350563應用前景分析及效益預測： 在精細化工、制藥、香精香料、油脂、天然產物提取等工業過程中，經常用 到精餾分離過程，所分離的物系通常為熱敏性物系或難分離物系，對分離的要求 很高，采用普通的精餾過程難于達到分離要求，需要對精餾過程進行強化或采用 特殊的精餾分離方法。 應用領域：精細化工、制藥、香精香料、油脂、天然產物提取 技術轉化條件（包括：原料、設備、廠房面積的要求及投資規模） 根據具體情況面議 合作方式及條件：根據具體情況面議

本發明涉及一種化合物在治療肺癌中的應用。肺癌是全世界發病率和病死率最高的惡性腫瘤，5年生存率僅為16.8％，2010年肺癌的發病率和病死率居我國所有惡性腫瘤之首。非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌病理類型中的85％，而其中>70％的患者確診時已處晚期，全身化療一直是這部分患者的主要治療選擇。而小細胞肺癌約占15％左右。/line目前根據肺癌的類型有不同的藥物用于治療，對于非小細胞肺癌，既有生物藥物如Bevacizumab、Ramucirumab、Pembrolizumab、Necitumumab、Nivolumab等被廣泛使用，又有化學小分子藥物被使用；對于小細胞肺癌使用的藥物主要以與DNA相互作用的分子為主，另外被用于治療非小細胞肺癌的二氫葉酸還原酶抑制劑和mTOR的抑制劑同樣被用于小細胞肺癌的治療。但是很顯然這是一個遠未被滿足的領域，針對肺癌的新藥研發依然是一個熱點。本發明的目的是提供一種化合物在制備抗肺癌藥物中的應用。

本發明公開了一種褪黑素在提高蔬菜硫素吸收中的應用，具體地，所述應用包括如下步驟：(1)將褪黑素與附加劑混合后制成褪黑素水劑；(2)將所述褪黑素水劑噴施于缺硫條件的目標植物葉面或投加于目標植物生長的缺硫營養液或缺硫土壤中。本發明的研究表明外源補充褪黑素后能夠提高植物對硫的吸收，同時可以增強硫代謝的關鍵酶活性，促進含硫化合物的合成，進而提高植物對逆境的耐性。尤其是在土壤缺硫情況下，褪黑素的效果更加明顯。

化工上常見的分離過程包括蒸餾、吸收、萃取和結晶等，其中蒸餾是分離液體混合物的典型單元操作，應用最為廣泛，約占全部化工工業分離過程的75%。在精細化工、制藥、香精香料、油脂、天然產物提取等工業過程中，經常用到精餾分離過程，所分離的物系通常為熱敏性物系或難分離物系，對分離的要求很高，采用普通的精餾過程難于達到分離要求，需要對精餾過程進行強化或采用特殊的精餾分離方法。因此，天津大學經過多年的研究，開發出了組合精密精餾技術。蒸餾過程耗能巨大，化工過程中40%~70%的能耗用于分離，而蒸餾能耗又占其中的90%，所以蒸餾過程節能是目前蒸餾領域研究的熱點。精餾塔再沸器的加熱采用降(升)膜加熱技術可以降低傳熱溫差，提高熱能利用率，并可減少物料的受熱時間，特別適用于熱敏性物系的分離。對于減壓精餾等過程，其液體負荷通常很低，填料表面不能充分潤濕，使得傳質效率降低。通過采用填料表面處理技術，可以改善填料表面的潤濕性能。外加磁場對物系的精餾過程有一定的影響，總體上呈正效應。其原因如下：一是物系在磁場作用下，汽液平衡關系發生變化，組分間的性對揮發度加大；另一是物系在磁場作用下，黏度和表面張力等下降，改善了液體在填料表面的潤濕性能，使傳質效率得到提高。蒸餾過程的強化包括設備的強化和過程的強化。蒸餾設備的強化主要是采用新型高效塔板或采用新型高效塔填料和高性能液體分布器，達到提高分離效率和減小壓降的目的。

本發明公開了桂花精油在抗齲齒中的應用，它是以桂花精油為有效成分，輔助以其他輔料，桂花精油添加量為質量分數 0.25%-6%，其優選范圍為 0.25%-4%；所述桂花精油的品質要求為澄清的棕黃色流動液體，具有天然桂花的香氣；相對密度（25/25℃）0.900-0.986，折光指數（20℃）1.440-1.496，酯值≥25，重金屬（以 Pb 計）≤40mg/kg，含砷量（As）≤3mg/kg，且特征組分二氫-β-紫羅蘭酮≥0.5%，紫羅蘭酮≥0.06%。可開發成為抗齲齒產品，對齲齒的治療效果好，且桂花

開展了煤礦單體液壓支柱核心元件水液壓三用閥的研究，分析了二級（多級）節流閥口對氣蝕的抑制作用及適用范圍，確定了各閥口優化設計準則，解決了由于水粘度低、潤滑性差、汽化壓力高等引發的一系列難題。研制了煤礦單體液壓支柱水壓三用閥，并得到應用。該方向申報發明專利 2 項，研究成果“煤礦單體液壓支柱水壓三用閥的應用研究” 榮獲 2014 年安徽省科技進步三等獎。