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項(xiàng)目簡介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長發(fā)育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)   本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。  應(yīng)用范圍 流行病學(xué)結(jié)果表明，中國有大約3000萬哮喘病人。其中，兒童哮喘發(fā)病率約1.5%，成人發(fā)病率約1.24%。由于哮喘發(fā)病率不斷地增高，預(yù)計(jì)在未來15-20年內(nèi)患者總?cè)藬?shù)將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應(yīng)癥狀、副作用小，具有良好的藥物開發(fā)前景，我國每年有超過3000萬人出現(xiàn)哮喘發(fā)病，假設(shè)僅僅5%的病人（150萬）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達(dá)到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產(chǎn)率高。適合產(chǎn)業(yè)化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過抑制CD38酶活性，擴(kuò)張氣管平滑肌對癥治療氣道高反應(yīng)性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對照組；中上，模型組；右上，陽性藥1激素組；左下，陽性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識產(chǎn)權(quán) 已經(jīng)獲得發(fā)明專利授權(quán)。合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長發(fā)育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。

虎杖入藥始載于《雷公炮制倫》列為上品，源于蓼科蓼屬植物虎杖 Polygonum cuspidatum Sieb. Et Zucc.的干燥根莖，為中國藥典2010年版一部所收載。具有祛風(fēng)利濕，散瘀止痛，止咳化痰之功能，用于關(guān)節(jié)痹痛，濕熱黃疸，經(jīng)閉，癥瘕，水火燙傷，跌撲損傷，癰腫瘡毒，咳嗽痰多。高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂或（和）尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性疾病，是引發(fā)痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)，與心血管疾病、慢性腎臟病及代謝綜合征，如糖尿病、肥胖等密切相關(guān)，是一種嚴(yán)重影響公共健康的疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示高尿酸血癥的發(fā)病率呈急速上升趨勢，被世界衛(wèi)生組織列為二十世紀(jì)人類十大頑癥之一。因此，研制高效、低毒、作用機(jī)制明確的抗高尿酸血癥藥物已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。   高尿酸血癥主要通過降低尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄來控制，尿酸生成關(guān)鍵酶和負(fù)責(zé)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是抗高尿酸血癥藥物作用的主要靶點(diǎn)。黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）作為尿酸生成關(guān)鍵酶是降低尿酸藥物的作用靶點(diǎn)。別嘌呤醇和非布索坦是在臨床上使用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，但皮膚過敏、肝炎、超敏反應(yīng)綜合征等不良反應(yīng)在一定程度上限制了其使用從療效確切、毒副作用小的天然產(chǎn)物中探索發(fā)現(xiàn)具有多靶點(diǎn)作用特征的活性組合物是抗尿酸血癥藥物研發(fā)的重要途徑。

利用金屬配合物性質(zhì)易調(diào)控的優(yōu)點(diǎn)，通過改變電荷、脂溶性，實(shí)現(xiàn)金屬配合物對細(xì)胞器的靶向性富集調(diào)控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基礎(chǔ)上，利用金屬配合物的長激發(fā)態(tài)壽命，構(gòu)筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細(xì)胞器靶向的癌癥治療（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），為開發(fā)金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而，與傳統(tǒng)化療藥物類似，這類光敏劑通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)腫瘤治療，同樣也面臨可能的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。至今為止，金屬配合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞非凋亡性死亡、實(shí)現(xiàn)克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎(chǔ)上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢暉教授課題組開發(fā)了基于釕(II)配合物的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I/II雙重催化抑制；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，配合物能誘導(dǎo)耐藥腫瘤細(xì)胞壞死性凋亡，有效克服腫瘤耐藥 通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性，從而調(diào)控配合物的細(xì)胞攝取量和細(xì)胞器靶向性。其中環(huán)金屬化配合物Ru7在具有高細(xì)胞攝取量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞核靶向富集（圖2）。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase，Topo）為催化DNA拓?fù)鋵W(xué)異構(gòu)體互相轉(zhuǎn)變的酶的總稱，可調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和基因表達(dá)。根據(jù)催化機(jī)制，Topo酶劃分為Topo I和Topo II，因在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)而成為臨床腫瘤治療靶點(diǎn)。喜樹堿（Topo I抑制劑）和依托泊苷（Topo II抑制劑）是其代表性藥物，但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制，與之相比，Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優(yōu)勢。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉(zhuǎn)移分析，輔助分子對接模擬計(jì)算，證實(shí)Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結(jié)合，從而阻止DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶與DNA的結(jié)合，是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。

該成果涉及食品生物等高新技術(shù)領(lǐng)域，是一種具有抑制腐敗作用的低值魚蛋白深度酶解的方法。通過創(chuàng)造性地在低值魚酶解過程中不斷通入凈化空氣或氧氣，抑制和殺滅引致水解物腐敗變質(zhì)的厭氧菌；利用內(nèi)切蛋白酶與外切蛋白酶的協(xié)同作用，明顯提高了魚蛋白水解效率，可得水解度大于65%，氮回收率大于85%的低值魚蛋白深度酶解液，顯著降低了低值魚酶解成本。 該成果避免現(xiàn)有技術(shù)采用化學(xué)殺菌劑所導(dǎo)致的對蛋白酶活性的抑制、化學(xué)殺菌劑殘留的問題，以及使用熱殺菌方法所導(dǎo)致的降低魚蛋白水解效率的問題，解決了低值魚酶解過程易

可以量產(chǎn)/n該項(xiàng)目公開了一種通過抑制受精卵極體釋放獲得異源多倍體泥鰍的方法，它以二倍體泥鰍、四倍體泥鰍和大鱗副泥鰍為繁殖親本進(jìn)行雜交獲得雜交受精卵，在獲得受精卵的第5分鐘時(shí)，將雜交受精卵浸泡在2-3℃冰水中進(jìn)行冷休克處理，處理的持續(xù)時(shí)間為30-35分鐘，最后在室溫條件下進(jìn)行孵化，飼養(yǎng)，獲得泥鰍異源多倍體。該方法分別獲得異源三倍體泥鰍、異源四倍體泥鰍以及異源五倍體泥鰍，其誘導(dǎo)泥鰍異源多倍體種類多，數(shù)量大，誘導(dǎo)成功率高，后代生長快，12月齡比正常自交對照組體重平均增加-19.99％～142.34％，增重

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長發(fā)育。β2受體激動劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低、動態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕。

（專利號：ZL 201510240031.9） 簡介：本發(fā)明公開了一種升降的高拉速下抑制結(jié)晶器液面波動的系統(tǒng)，屬于結(jié)晶器工藝優(yōu)化技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明包括主體單元和升降單元，聚流器側(cè)面設(shè)有與其相連通的聚流口，聚流器內(nèi)部設(shè)有擋流板；分流器為一長方體，分流器上部設(shè)有從分流器的中心向分流器兩側(cè)，大小依次增大的若干通孔；出流口通過吊柱與分流器相連，分流器通過大吊柱與升降單元相連；升降車兩端設(shè)有車輪，車輪與豎直設(shè)置的鐵軌相配合；鐵軌頂部設(shè)有滑輪，鋼纜一端繞過滑輪與升降車相連，鋼纜另一端與升降電機(jī)的轉(zhuǎn)軸相連。本發(fā)明能夠抑制高拉速下結(jié)晶器液面波動，且能夠使聚流口最大限度聚集由浸入式水口側(cè)孔噴射出來的射流、有效抑制分流器水口上釋放鋼液量不均勻的現(xiàn)象。

本發(fā)明公開了一種蝶蛹金小蜂毒液絲氨酸蛋白酶抑制劑Pp-PI多肽，其具有SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。本發(fā)明還同時(shí)公開了編碼上述蝶蛹金小蜂毒液絲氨酸蛋白酶抑制劑Pp-PI多肽的基因，其具有SEQ ID NO：1中第126-290位的核苷酸序列；或者與SEQ IDNO：1中從核苷酸第126-290位的核苷酸序列有至少70％的同源性；或者其核苷酸序列能在40-55℃條件下與SEQ ID NO：1中從核苷酸第126-290位的核苷酸序列雜交。上述蝶蛹金小蜂毒液絲氨酸蛋白酶抑制劑Pp-PI多肽能用于制備蝶蛹金小蜂毒液絲氨酸蛋白酶抑制劑，用于轉(zhuǎn)基因作物或改造植物共生菌。

一種基于視覺顏色理論和同質(zhì)抑制的輪廓與邊界檢測方法，屬于計(jì)算機(jī)視覺和模式識別的交叉領(lǐng)域，旨在從復(fù)雜的自然場景中提取目標(biāo)的輪廓和邊界。本發(fā)明通過研究人眼視覺信息處理機(jī)制，對視覺通路各級神經(jīng)元的感受野建立數(shù)學(xué)模型，同時(shí)利用非經(jīng)典感受野的調(diào)制作用來抑制紋理邊緣，從而突顯輪廓和邊界