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（專(zhuān)利號(hào)：ZL 201310571506.3） 簡(jiǎn)介：本發(fā)明公開(kāi)一種1,3-二氨基胍鹽酸鹽的制備方法，屬于含氮有機(jī)物制備技術(shù)領(lǐng)域。該制備方法是：將硫氰酸鈉溶于水中，然后加入硫酸二甲酯，在室溫下反應(yīng)5～6h，反應(yīng)結(jié)束后水油分層，收集的油層即為第一步的產(chǎn)物硫氰酸甲酯；然后將鹽酸肼和水混合，升溫至30～40℃時(shí)加入硫氰酸甲酯，保溫反應(yīng)4～5h后，抽濾后用冷水洗滌后干燥制得1,3-二氨基胍鹽酸鹽白色固體。本發(fā)明采用硫氰酸鈉和鹽酸肼為原料，水為溶劑

我國(guó)功能性便秘患者有將近 7000 萬(wàn)，且患病率明顯呈增加趨勢(shì)。 課題組研究發(fā)現(xiàn)，化合物 CP0119 是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)衍生物，可以選 擇性地激動(dòng)腸道腸肌細(xì)胞上的膠轉(zhuǎn)蛋白（transgelin），使得 transgelin 與 actin 蛋白作用增強(qiáng)進(jìn)而引起人腸平滑肌細(xì)胞收縮能力增加，從而 發(fā)揮促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，改善便秘的效果。已開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其具有 成藥性?xún)r(jià)值，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)證為結(jié)腸慢傳輸性便秘。CP0119 的研發(fā)成功不僅將形成一種可長(zhǎng)期服用，有效治療功能性便秘的臨床藥物，而 且為功能性腸蠕動(dòng)乏力靶向治療提供了新的靶點(diǎn)。 本項(xiàng)目擬將該化合物開(kāi)發(fā)成化學(xué)藥品 1 類(lèi)新藥。涉及到藥學(xué)研 究、藥效學(xué)研究、安全性評(píng)價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)研究等。完成臨床前研究 并提交 IND。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)和階段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖鋁便秘模型上均具有很 好的促腸蠕動(dòng)能力，藥效優(yōu)于陽(yáng)性藥西沙必利。 2、通過(guò)初步藥效藥代安全性研究，最終確定化合物 CP0119 可以通過(guò) 促進(jìn)腸道腸肌細(xì)胞中 transgelin 與 actin 蛋白相互作用，從而促進(jìn)腸平 滑肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)增加，從根本上治療與緩解便秘。 3、此化合物工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，并且已經(jīng)建立了 CP0119 體內(nèi)外分 析檢測(cè)方法，完成了基本的理化性質(zhì)表征，研究顯示穩(wěn)定性良好，半 衰期合理，生物利用度較好。完成成藥性評(píng)價(jià)。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 與其他治療功能性便秘的藥物相比，CP0119 毒副作用小，治療 效果強(qiáng)，開(kāi)發(fā)成功后，國(guó)內(nèi)易得，患者認(rèn)同感更強(qiáng)。 目前國(guó)內(nèi)治療功能性便秘的藥物主要有中藥和西藥兩種，但據(jù)調(diào) 查患者滿(mǎn)意度并不高，平均滿(mǎn)意度只有 4.8 分，68%的患者在兩年內(nèi) 嘗試過(guò)新的便秘藥物。 以常用的中藥為例，包括車(chē)前番瀉顆粒、麻仁軟膠囊等，此類(lèi)藥 物主要成分多為番瀉葉與大黃，但據(jù)患者調(diào)研，老年患者服用番瀉葉 后會(huì)出現(xiàn)頭痛及頻繁嘔吐,血壓劇升或劇降,嚴(yán)重者甚至休克；番瀉葉 的瀉下成分還可通過(guò)乳汁引起小兒腹瀉，并且長(zhǎng)期服用苦寒寒陰沉之 藥，必致胃氣先傷,繼而五臟皆無(wú)生氣，存在患者從一般的習(xí)慣性性便秘（可逆的、可治愈）變成頑固性便秘的現(xiàn)象。 市場(chǎng)內(nèi)還存在一些增強(qiáng)胃腸肌運(yùn)動(dòng)的藥物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普蘆卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利對(duì)結(jié) 腸的促動(dòng)力作用不大，對(duì)功能性腸蠕動(dòng)乏力療效欠佳，對(duì)胃腸選擇性 不高，常多見(jiàn)胃腸道副作用以及心血管副作用，患者的滿(mǎn)意度并不高。 而 CP0119 作為小分子化合物改構(gòu)后得到的化合物，不含番瀉葉， 同時(shí)不直接刺激腸粘膜。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明喂食 CP0119 后，排便量增加， 但為軟便，沒(méi)有水樣便產(chǎn)生，患者服用后感受會(huì)更好，并且本藥主要 通過(guò)促進(jìn)腸道蠕動(dòng)進(jìn)行排便，非刺激性瀉劑，對(duì)腸道刺激性小，藥性 溫和，代謝快，基本不存在患者變成頑固性便秘的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)表明本 化合物主要激動(dòng)腸組織，對(duì)胃基本無(wú)激動(dòng)作用，不存在服用藥物后出 現(xiàn)一系列嘔吐惡心等胃部刺激癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。 CP0119 主要分布在腸道，在胃組織中很少分布，因此對(duì)胃的刺 激性較小，特別對(duì)于體質(zhì)較為虛弱的老年人與女性，后期開(kāi)發(fā)為藥物 時(shí)，患者更容易接受。同時(shí)在孕鼠和幼鼠給藥實(shí)驗(yàn)中也可以證明， CP0119 不僅能夠應(yīng)用于成人，也可以應(yīng)用于孕婦，兒童，安全性非 常好，適用人群廣泛。 鑒于我國(guó)日益增長(zhǎng)的便秘患者人群，CP0119 作為本土藥物，具 有藥效顯著、安全性可靠、市場(chǎng)價(jià)格低等優(yōu)勢(shì)，必將迅速成為老百姓 認(rèn)可的藥物。該藥物的開(kāi)發(fā)不僅為功能性腸蠕動(dòng)乏力的靶向治療提供 了先導(dǎo)化合物，具有潛在的再開(kāi)發(fā)價(jià)值，而且將降低患者用藥費(fèi)用， 對(duì)功能性便秘患者的根治與緩解治療，及對(duì)整個(gè)醫(yī)藥衛(wèi)生保障的減負(fù) 將具有非常重要的意義。 合作模式： 本項(xiàng)目預(yù)計(jì)需要 500-800 萬(wàn)完成臨床前正式研究，臨床費(fèi)用需要5000萬(wàn)。課題組接受任何形式的合作，可臨床前單獨(dú)合作，轉(zhuǎn)讓等等。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 申請(qǐng)?zhí)枺?01610901006.5 大環(huán)內(nèi)酯衍生物及其用途 申請(qǐng)?zhí)枺?01610903152.1 一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)衍生物、其制備方法及用途 申請(qǐng)?zhí)枺?01510061302.4 阿奇霉素和類(lèi)似物作為治療功能性腸蠕動(dòng)乏 力藥物的應(yīng)用 申請(qǐng)?zhí)枺?01510212413.0 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)衍生物及其制備方法和用途

已有樣品/n克氏原螯蝦1年雙季高效健康養(yǎng)殖技術(shù)研究?！　〕晒?jiǎn)介：選擇1齡蝦作為繁殖親本，其親蝦抱卵率、孵化率和苗種成活率都較選擇2齡蝦要高。采用插網(wǎng)分割技術(shù)，將水體分割成若干個(gè)小水體，有效擴(kuò)大克氏原螯蝦繁殖的面積，大大地增加了其繁殖數(shù)量。采用8月份和9月份分別投放親蝦繁殖和合理捕大留小的培育方法，可獲得2季苗種，使苗種產(chǎn)量較原來(lái)翻一番以上。采用1年雙季商品蝦養(yǎng)殖技術(shù)，第一季商品蝦養(yǎng)殖為4月上旬至6月，第二季商品蝦養(yǎng)殖為6月至8月中旬。畝產(chǎn)量達(dá)到500kg。　　應(yīng)用前景：可在長(zhǎng)江中下游地區(qū)廣泛推廣應(yīng)

研發(fā)階段/n可用于豬生長(zhǎng)速度的遺傳改良，在豬的遺傳改良中生長(zhǎng)速度性狀一直是改良的重點(diǎn)，提高生長(zhǎng)速度可縮短生長(zhǎng)周期，節(jié)省飼養(yǎng)成本，但這個(gè)性狀的測(cè)定也必須等到豬長(zhǎng)到上市體重，因此測(cè)定工作需要花費(fèi)成本，用專(zhuān)利6，7和8可以進(jìn)行早期選擇，節(jié)約測(cè)定成本，縮短世代間隔，提高生長(zhǎng)速度。

我國(guó)環(huán)氧丙烷生產(chǎn)主要采用氯醇法，即：以丙烯、氯氣為原料，經(jīng)次氯酸氧化制得氯丙醇，再經(jīng)皂化制得環(huán)氧丙烷。該過(guò)程產(chǎn)生的廢液主要組分為：50-85%（wt）1,2-二氯丙烷，5-20%（wt）雙-（2-氯異丙基）醚，1-10%（wt）環(huán)氧丙烷,1-15%（wt）氯丙醇，0-10%（wt）烯丙基氯，此外，還含有1%（wt）左右的水和少量的未知醛、酮等30余種組分。該廢液占環(huán)氧丙烷總產(chǎn)量的13%左右。1,2-二氯丙烷是重要的化工原料，可以制備烯丙基氰、環(huán)氧丙烷、丙烯、四氯乙烯、三氯乙烯、氯丙烯、1,2-丙二醇、1,2-丙二胺等多種化工產(chǎn)品。同時(shí)，二氯丙烷可作為油漆的稀釋劑，橡膠和樹(shù)脂等的溶劑，農(nóng)業(yè)用殺蟲(chóng)劑和熏蒸劑，金屬的脫脂劑和擦洗劑等，用途非常廣泛。由于氯醇法環(huán)氧丙烷廢液成分復(fù)雜，因經(jīng)濟(jì)效益和工藝技術(shù)等原因，目前環(huán)氧丙烷廢液中的二氯丙烷的回收尚未實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，同時(shí)因該廢液顏色發(fā)黃且刺激性氣味較大，國(guó)內(nèi)各環(huán)氧丙烷生產(chǎn)廠(chǎng)家只能將其作為低端溶劑銷(xiāo)售或燒掉。隨著環(huán)保要求日益嚴(yán)格以及商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，從環(huán)氧丙烷廢液中提取回收副產(chǎn)物二氯丙烷，可以大大減少污染、降低原料消耗和能源消耗，從而增強(qiáng)企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。間歇精餾過(guò)程處理量小、操作復(fù)雜，操作人員勞動(dòng)強(qiáng)度大，且整個(gè)過(guò)程塔頂塔底溫度隨時(shí)間不斷變化，精餾設(shè)備難以實(shí)現(xiàn)的自動(dòng)控制。而共沸精餾方法中，所采用的共沸劑為水，由于二氯丙烷在水存在的條件下會(huì)水解生產(chǎn)鹽酸，因此在精餾溫度60—100℃下，對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，同時(shí)共沸精餾產(chǎn)生大量廢水。目前，尚無(wú)從氯醇法環(huán)氧丙烷廢液中提取1,2-二氯丙烷的工業(yè)規(guī)模連續(xù)精餾分離方法和裝置的報(bào)道。

獨(dú)自擁有。

項(xiàng)目的背景及目的 反式-2-己烯醛（trans-2-Hexenal），俗稱(chēng)香葉醛（leaf aldehyde），其香氣為特有的青葉子氣味，獨(dú)特的新鮮感，俗稱(chēng)青蘋(píng)果。國(guó)際安全號(hào)：FDA121.1164。自然界主要存在于西方的鵝耳櫪（carpinus betulus）和東方的茶葉油中。由于其獨(dú)特的香氣，常為調(diào)香師們愛(ài)用的增香劑。另外，由于其特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它又是合成多種香料必用的原料，如合成反-2-己烯醇，3-甲巰基己醛，3-巰基己醛等至少不下六種香料。

本發(fā)明公開(kāi)了一種面向人機(jī)交互的“1”手勢(shì)識(shí)別方法，可應(yīng)用于手機(jī)、電腦、電視等電子產(chǎn)品的操控。該方法步驟如下：人臉檢測(cè)，拳頭檢測(cè)，膚色標(biāo)記，亮度計(jì)算。本發(fā)明在手勢(shì)識(shí)別過(guò)程中，將攝像頭采集到的 YUV 視頻幀圖像中的亮度信息 Y 與顏色信息 UV 獨(dú)立開(kāi)來(lái)，先利用 UV 通道信息進(jìn)行膚色的點(diǎn)的采集以及標(biāo)記，再利用 Y 通道亮度信息進(jìn)行進(jìn)一步的判斷；其中 UV 通道信息將膚色點(diǎn)與非膚色點(diǎn)區(qū)分開(kāi)，Y 通道信息將與膚色點(diǎn)相近的

β 羰基-1，3-二噻烷類(lèi)化合物兼具羰基和噻烷官能團(tuán)，其中，噻 烷基團(tuán)作為羰基等價(jià)物用于復(fù)雜羰基化合物的制備及相關(guān)分子骨架 和片斷的構(gòu)建，可進(jìn)行一系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)換；羰基本身可參與眾多官能 團(tuán)的轉(zhuǎn)化，以及雜環(huán)的構(gòu)筑。β 羰基-1，3-二噻烷類(lèi)化合物兼具了二 者的反應(yīng)特性，作為高度官能化的三碳單位，是構(gòu)筑眾多雜環(huán)類(lèi)化合 物、構(gòu)筑眾多多羰基類(lèi)化合物以及眾多藥物分子和天然產(chǎn)物的重要中 間體。 目前已報(bào)道的 β 羰

一、項(xiàng)目分類(lèi) 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡(jiǎn)介 間質(zhì)性肺疾病（ILD）是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，特發(fā)性肺纖維化（IPF）是ILD中最常見(jiàn)也最為嚴(yán)重的疾病類(lèi)型。IPF是一種進(jìn)行性發(fā)展、致死性、病因及發(fā)病機(jī)制未明的間質(zhì)性肺疾病。該疾病多發(fā)于老年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時(shí)間僅為2～3年，5年病死率為70%～80%。隨著老齡化社會(huì)的進(jìn)展與環(huán)境的持續(xù)惡化，IPF患病人群呈不斷上升趨勢(shì)。保守估計(jì)目前全球患病人數(shù)約5000萬(wàn)，我國(guó)患病人數(shù)約60萬(wàn)，年死亡病例達(dá)40000例。截止到2017年，國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市用于治療IPF的藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布。這兩種藥物可以延緩肺功能下降速度，但是無(wú)法逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展、有效提高患者生存期，而且對(duì)一部分患者具有相當(dāng)大的副作用，晚期常需要肺移植，醫(yī)療花費(fèi)巨大。因此目前迫切需要開(kāi)發(fā)更加安全可靠、療效確切、價(jià)格合理的治療特發(fā)性肺纖維化的新藥。 項(xiàng)目研究基礎(chǔ) 研發(fā)平臺(tái)：依托南開(kāi)大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-天津市首個(gè)肺纖維化藥物研發(fā)平臺(tái)，該平臺(tái)擁有全套的藥物研發(fā)所需的各種大型儀器和檢測(cè)設(shè)備，標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞間和動(dòng)物房，硬件設(shè)施完善。 批件申報(bào)經(jīng)驗(yàn)：項(xiàng)目組在國(guó)家重大專(zhuān)項(xiàng)十二五平臺(tái)和肺纖維化藥物研發(fā)平臺(tái)支持下申報(bào)獲批南開(kāi)大學(xué)首個(gè)肺纖維化臨床批件：多西環(huán)素治療繼發(fā)性肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類(lèi)），批件號(hào)為2017L01323。 IPF藥物研發(fā)梯隊(duì)級(jí)候選化合物：項(xiàng)目組已建立完善的肺纖維化藥物細(xì)胞篩選體系和動(dòng)物藥效評(píng)估體系，擁有具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多個(gè)天然產(chǎn)物衍生物化合物庫(kù)，目前已篩選多達(dá)500個(gè)化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已申報(bào)相關(guān)專(zhuān)利。 項(xiàng)目?jī)?yōu)勢(shì) 項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)TGF-β1信號(hào)通路在肺纖維化發(fā)病過(guò)程中起著重要的中心調(diào)控作用，因此有針對(duì)性地以TGF-β1／Smad信號(hào)通路為靶點(diǎn)建立了細(xì)胞水平的高通量藥物篩選體系，及體外細(xì)胞模型和體內(nèi)動(dòng)物模型的IPF藥物評(píng)價(jià)體系，并通過(guò)半合成的手段獲得了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的天然倍半萜衍生物庫(kù)，隨后利用動(dòng)物藥效學(xué)模型進(jìn)行驗(yàn)證，一共得到15個(gè)活性化合物（Hits）。對(duì)TGF-β1的活性化合物CP0105結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，得到先導(dǎo)化合物CP0116。已申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利2項(xiàng)。 藥物動(dòng)力學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究：候選藥物分子CP0116經(jīng)口服吸收迅速，生物利用度為76.9%，與血漿蛋白結(jié)合率低（小于1%），血漿半衰期約為2小時(shí)，藥物分子12小時(shí)清除干凈。主要經(jīng)肝，腎代謝。 毒理學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究：急毒預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，一次性對(duì)小鼠（n=10）灌胃給藥CP0116（2000mg/kg），48小時(shí)內(nèi)無(wú)一死亡，與對(duì)照組相比，無(wú)異常。長(zhǎng)毒預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)小鼠（n=10）連續(xù)灌胃給藥CP0116（100mg/Kg）55天，給藥組老鼠無(wú)一死亡，與對(duì)照組相比，未觀(guān)察到任何毒性作用。 藥效學(xué)研究：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低18%，纖維化面積減少25%；同劑量CP0116給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低26%，纖維化面積減少48%，藥效結(jié)果優(yōu)于吡非尼酮組。 藥學(xué)研究：CP0116結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、收率穩(wěn)定、純度可達(dá)98%以上，小試工藝已經(jīng)開(kāi)發(fā)完成。