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1）藥學(xué)：CP0116 是以異土木香內(nèi)脂為原料，經(jīng)五步反應(yīng)合成。 原料藥純度可達 99%以上且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，廣泛適用于各種制劑類型； 2）藥代動力學(xué)：CP0116 為緩釋性前藥，可在血漿 pH 值范圍內(nèi) 緩釋活性成分，血漿半衰期約為 5.5 小時?？诜昭杆?，主要經(jīng)肝， 腎代謝； 3）毒性：急毒試驗顯示，一次性對小鼠灌胃給藥 CP0116（2g/kg）， 48 小時內(nèi)無異常。長毒試驗顯示，連續(xù) 90 天對大鼠灌胃給藥 CP0116 （300 mg/Kg）未觀察到毒副作用； 4）藥效學(xué)：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模 型組降低 18%，纖維化面積減少 25%；同劑量 CP0116 給藥組小鼠 肺膠原含量較模型組降低 26%，纖維化面積減少 48%，藥效結(jié)果優(yōu)于吡非尼酮組。 技術(shù)創(chuàng)新點： 1）本項目組建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信號通路藥物篩 選體系，通過篩選得到了候選藥物分子－異土木香內(nèi)脂衍生物 CP0116。這是首次發(fā)現(xiàn)該類化合物具有抗肺纖維化的作用； 2）項目組利用分子探針技術(shù)確定 CP0116 在肺纖維化過程中的 可能靶點為 PKM2； 3）候選藥物分子的原料是異土木香內(nèi)脂，本項目組通過優(yōu)化提 取工藝，使其提取率提高到 8-10%。隨后，通過半合成的手段修飾異 土木香內(nèi)脂，改善該類分子水溶性差，半衰期短的成藥性缺點，得到 結(jié)構(gòu)新穎，水溶性的前藥 CP0116，藥代動力學(xué)預(yù)實驗結(jié)果顯示前藥 可以在血漿條件下緩釋活性成分。 市場應(yīng)用前景： 目前，國際上治療 IPF 僅有兩個藥物獲批上市，分別是羅氏的吡 非尼酮和勃林格殷格翰的尼達尼布，但是僅有的兩個上市藥物在逆轉(zhuǎn) 病情和延長患者生存期方面沒有明顯效果，而且價格昂貴，治療費用 較高。因此尋找新的治療靶點，開發(fā)針對 IPF 治療療效顯著、毒副作 用小的新藥具有重要的社會意義和科學(xué)意義。 合作方式： 合作開發(fā)或者轉(zhuǎn)讓。 本項目已獲得國家重大新藥創(chuàng)制專項 300 萬元的經(jīng)費支持。 已獲得的知識產(chǎn)權(quán)： 異土木香內(nèi)酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用 （專利號：201610879558.0） 土木香內(nèi)酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用（專利號：201610880824.1 ）

一、項目分類 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡介 間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，特發(fā)性肺纖維化（IPF）是ILD中最常見也最為嚴重的疾病類型。IPF是一種進行性發(fā)展、致死性、病因及發(fā)病機制未明的間質(zhì)性肺疾病。該疾病多發(fā)于老年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時間僅為2～3年，5年病死率為70%～80%。隨著老齡化社會的進展與環(huán)境的持續(xù)惡化，IPF患病人群呈不斷上升趨勢。保守估計目前全球患病人數(shù)約5000萬，我國患病人數(shù)約60萬，年死亡病例達40000例。截止到2017年，國內(nèi)外批準上市用于治療IPF的藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布。這兩種藥物可以延緩肺功能下降速度，但是無法逆轉(zhuǎn)病情進展、有效提高患者生存期，而且對一部分患者具有相當(dāng)大的副作用，晚期常需要肺移植，醫(yī)療花費巨大。因此目前迫切需要開發(fā)更加安全可靠、療效確切、價格合理的治療特發(fā)性肺纖維化的新藥。 項目研究基礎(chǔ) 研發(fā)平臺：依托南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點實驗室-天津市首個肺纖維化藥物研發(fā)平臺，該平臺擁有全套的藥物研發(fā)所需的各種大型儀器和檢測設(shè)備，標準的細胞間和動物房，硬件設(shè)施完善。 批件申報經(jīng)驗：項目組在國家重大專項十二五平臺和肺纖維化藥物研發(fā)平臺支持下申報獲批南開大學(xué)首個肺纖維化臨床批件：多西環(huán)素治療繼發(fā)性肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類），批件號為2017L01323。 IPF藥物研發(fā)梯隊級候選化合物：項目組已建立完善的肺纖維化藥物細胞篩選體系和動物藥效評估體系，擁有具有自主知識產(chǎn)權(quán)的多個天然產(chǎn)物衍生物化合物庫，目前已篩選多達500個化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已申報相關(guān)專利。 項目優(yōu)勢 項目組發(fā)現(xiàn)TGF-β1信號通路在肺纖維化發(fā)病過程中起著重要的中心調(diào)控作用，因此有針對性地以TGF-β1／Smad信號通路為靶點建立了細胞水平的高通量藥物篩選體系，及體外細胞模型和體內(nèi)動物模型的IPF藥物評價體系，并通過半合成的手段獲得了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的天然倍半萜衍生物庫，隨后利用動物藥效學(xué)模型進行驗證，一共得到15個活性化合物（Hits）。對TGF-β1的活性化合物CP0105結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，得到先導(dǎo)化合物CP0116。已申請相關(guān)專利2項。 藥物動力學(xué)預(yù)實驗研究：候選藥物分子CP0116經(jīng)口服吸收迅速，生物利用度為76.9%，與血漿蛋白結(jié)合率低（小于1%），血漿半衰期約為2小時，藥物分子12小時清除干凈。主要經(jīng)肝，腎代謝。 毒理學(xué)預(yù)實驗研究：急毒預(yù)試驗結(jié)果顯示，一次性對小鼠（n=10）灌胃給藥CP0116（2000mg/kg），48小時內(nèi)無一死亡，與對照組相比，無異常。長毒預(yù)試驗結(jié)果顯示，對小鼠（n=10）連續(xù)灌胃給藥CP0116（100mg/Kg）55天，給藥組老鼠無一死亡，與對照組相比，未觀察到任何毒性作用。 藥效學(xué)研究：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低18%，纖維化面積減少25%；同劑量CP0116給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低26%，纖維化面積減少48%，藥效結(jié)果優(yōu)于吡非尼酮組。 藥學(xué)研究：CP0116結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、收率穩(wěn)定、純度可達98%以上，小試工藝已經(jīng)開發(fā)完成。

產(chǎn)品詳細介紹

基于春光公司對鐵氧體材料的深刻理解，公司主要研發(fā)制造錳鋅鐵氧體粉料CH系列、CP系列、CB三大系列：錳鋅鐵氧體粉料功率材質(zhì)形成CP系列分為CP40、CP44 、CP47、 CP90、 CP95 、CP96等6大品種根據(jù)功耗、疊加、Bs等分12個品種。

產(chǎn)品詳細介紹CP-1防水卷材沖片機(力特) 防水卷材沖片機用于將防水卷材、橡膠、塑膠、皮革及其他特殊材料沖切成各種標準規(guī)定的試片，供試驗時用。亦可充當(dāng)小型沖床使用。   技術(shù)參數(shù)： 1、行程：大于25mm 2、工作臺規(guī)格：320mm×228mm 3、裁刀規(guī)格：按用戶或標準要求（選配） 4、外型尺寸：520mm×450mm×520mm 5、凈重：85kg

產(chǎn)品詳細介紹 產(chǎn)品性能 適用人群 高中、國際課程/考試 

  汽輪機內(nèi)工作蒸汽經(jīng)膨脹降壓進入濕蒸汽區(qū)后，由于自發(fā)凝結(jié)會產(chǎn)生大量細小的水滴懸汽流中，這些水滴的直徑雖很小，但卻對汽輪機（包括核電汽輪機）有很大的危害。它不僅降低機組的經(jīng)濟性，還會對葉片產(chǎn)生水蝕，從而對機組的安全運行構(gòu)成威脅。汽輪機中的水滴除了有自發(fā)凝結(jié)較大的生成的小水滴外（稱一次水滴，其直徑一般不超過2-3μm，數(shù)量很多，與汽流的跟隨性好），還有一部分是直徑較大的水滴，它是由聚集在葉片表面的水膜在葉片后緣被高速汽流撕裂、破碎后所形成的水滴，稱二次水滴。二次水滴的直徑較大，從10μm以上到數(shù)百微米。雖然按重量計，它們在全部水滴中所占的份額一般不超過5%，但它們的流動情況十分復(fù)雜，流動速度和流動方向與主汽流偏差較大。正是這部分為數(shù)不多，但直徑較大的二次水滴對汽輪機葉片造成了嚴重的水蝕侵害，為此世界上有關(guān)汽輪機的主要研究機構(gòu)和制造公司都在對此進行研究。 在國家自然科學(xué)基金委等的資助下，我們研制了可同時測量1次水滴、2次水滴和流場的CP－1汽輪機內(nèi)濕蒸汽測量儀，并在國內(nèi)外的不少電廠進行了測量研究。該儀器的研制成功可為汽輪機內(nèi)的濕蒸汽兩相流機理研究，大功率汽輪機低負荷運行特性等的研究提供新的測量手段。 目前國際上還沒有能同時測量濕蒸汽所有這些參數(shù)的類似儀器。

我國功能性便秘患者有將近 7000 萬，且患病率明顯呈增加趨勢。 課題組研究發(fā)現(xiàn)，化合物 CP0119 是一種大環(huán)內(nèi)酯類衍生物，可以選 擇性地激動腸道腸肌細胞上的膠轉(zhuǎn)蛋白（transgelin），使得 transgelin 與 actin 蛋白作用增強進而引起人腸平滑肌細胞收縮能力增加，從而 發(fā)揮促進腸道蠕動，改善便秘的效果。已開展的實驗結(jié)果表明其具有 成藥性價值，擬開發(fā)適應(yīng)證為結(jié)腸慢傳輸性便秘。CP0119 的研發(fā)成功不僅將形成一種可長期服用，有效治療功能性便秘的臨床藥物，而 且為功能性腸蠕動乏力靶向治療提供了新的靶點。 本項目擬將該化合物開發(fā)成化學(xué)藥品 1 類新藥。涉及到藥學(xué)研 究、藥效學(xué)研究、安全性評價和藥代動力學(xué)研究等。完成臨床前研究 并提交 IND。 技術(shù)創(chuàng)新點和階段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖鋁便秘模型上均具有很 好的促腸蠕動能力，藥效優(yōu)于陽性藥西沙必利。 2、通過初步藥效藥代安全性研究，最終確定化合物 CP0119 可以通過 促進腸道腸肌細胞中 transgelin 與 actin 蛋白相互作用，從而促進腸平 滑肌細胞收縮，導(dǎo)致腸道蠕動增加，從根本上治療與緩解便秘。 3、此化合物工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，并且已經(jīng)建立了 CP0119 體內(nèi)外分 析檢測方法，完成了基本的理化性質(zhì)表征，研究顯示穩(wěn)定性良好，半 衰期合理，生物利用度較好。完成成藥性評價。 市場應(yīng)用前景： 與其他治療功能性便秘的藥物相比，CP0119 毒副作用小，治療 效果強，開發(fā)成功后，國內(nèi)易得，患者認同感更強。 目前國內(nèi)治療功能性便秘的藥物主要有中藥和西藥兩種，但據(jù)調(diào) 查患者滿意度并不高，平均滿意度只有 4.8 分，68%的患者在兩年內(nèi) 嘗試過新的便秘藥物。 以常用的中藥為例，包括車前番瀉顆粒、麻仁軟膠囊等，此類藥 物主要成分多為番瀉葉與大黃，但據(jù)患者調(diào)研，老年患者服用番瀉葉 后會出現(xiàn)頭痛及頻繁嘔吐,血壓劇升或劇降,嚴重者甚至休克；番瀉葉 的瀉下成分還可通過乳汁引起小兒腹瀉，并且長期服用苦寒寒陰沉之 藥，必致胃氣先傷,繼而五臟皆無生氣，存在患者從一般的習(xí)慣性性便秘（可逆的、可治愈）變成頑固性便秘的現(xiàn)象。 市場內(nèi)還存在一些增強胃腸肌運動的藥物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普蘆卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利對結(jié) 腸的促動力作用不大，對功能性腸蠕動乏力療效欠佳，對胃腸選擇性 不高，常多見胃腸道副作用以及心血管副作用，患者的滿意度并不高。 而 CP0119 作為小分子化合物改構(gòu)后得到的化合物，不含番瀉葉， 同時不直接刺激腸粘膜。動物實驗表明喂食 CP0119 后，排便量增加， 但為軟便，沒有水樣便產(chǎn)生，患者服用后感受會更好，并且本藥主要 通過促進腸道蠕動進行排便，非刺激性瀉劑，對腸道刺激性小，藥性 溫和，代謝快，基本不存在患者變成頑固性便秘的風(fēng)險。實驗表明本 化合物主要激動腸組織，對胃基本無激動作用，不存在服用藥物后出 現(xiàn)一系列嘔吐惡心等胃部刺激癥狀的風(fēng)險。 CP0119 主要分布在腸道，在胃組織中很少分布，因此對胃的刺 激性較小，特別對于體質(zhì)較為虛弱的老年人與女性，后期開發(fā)為藥物 時，患者更容易接受。同時在孕鼠和幼鼠給藥實驗中也可以證明， CP0119 不僅能夠應(yīng)用于成人，也可以應(yīng)用于孕婦，兒童，安全性非 常好，適用人群廣泛。 鑒于我國日益增長的便秘患者人群，CP0119 作為本土藥物，具 有藥效顯著、安全性可靠、市場價格低等優(yōu)勢，必將迅速成為老百姓 認可的藥物。該藥物的開發(fā)不僅為功能性腸蠕動乏力的靶向治療提供 了先導(dǎo)化合物，具有潛在的再開發(fā)價值，而且將降低患者用藥費用， 對功能性便秘患者的根治與緩解治療，及對整個醫(yī)藥衛(wèi)生保障的減負 將具有非常重要的意義。 合作模式： 本項目預(yù)計需要 500-800 萬完成臨床前正式研究，臨床費用需要5000萬。課題組接受任何形式的合作，可臨床前單獨合作，轉(zhuǎn)讓等等。 已獲得的知識產(chǎn)權(quán)： 申請?zhí)枺?01610901006.5 大環(huán)內(nèi)酯衍生物及其用途 申請?zhí)枺?01610903152.1 一種大環(huán)內(nèi)酯類衍生物、其制備方法及用途 申請?zhí)枺?01510061302.4 阿奇霉素和類似物作為治療功能性腸蠕動乏 力藥物的應(yīng)用 申請?zhí)枺?01510212413.0 大環(huán)內(nèi)酯類衍生物及其制備方法和用途

本項目基于 II 型糖尿病熱門研究靶點 C-Jun NH2-Terminal Kinase （JNK）的蛋白活性口袋的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計與合成了超過 60 個化 合物的類似物，通過細胞試驗篩選和 II 型糖尿病大鼠動物模型驗證， 篩選得到候選藥物分子 CP0269。該分子與模型對照組和陽性藥物二 甲雙胍給藥組相比，顯示出來良好的降血糖，降血脂，保護胰島 B 細 胞的藥效。通過成藥性評價預(yù)實驗顯示 CP0269 具有良好的成藥性： CP0269 合成與純化工藝簡單，能得到大量，質(zhì)量可控的原料藥；藥 物灌胃口服，吸收與起效迅速，長期毒性預(yù)實驗顯示了該化合物具有 良好的安全性。 技術(shù)創(chuàng)新點： CP0269 是以 JNK 為靶點設(shè)計的抗 II 型糖尿病的藥物分子，一旦 開發(fā)成功，將成為首次以 JNK 為靶點的抗 II 性糖尿病的藥物分子。 屬于 First in Class。 市場應(yīng)用前景： 在當(dāng)今社會，II 型糖尿病的發(fā)病率依然在增長。飲食結(jié)構(gòu)的變化 造成了肥胖人數(shù)的增加，肥胖可能導(dǎo)致機體炎癥，從而影響胰島 B 細 胞的存活于機體的胰島素抵抗。因此，肥胖已經(jīng)慢慢成為 II 性糖尿病 的發(fā)生進展的主要因素之一。針對這種肥胖型 II 型糖尿病的藥物，臨床上一般采取聯(lián)合用藥的治療方案。CP0269 一旦開發(fā)成功，將會 針對這一日益增長的適應(yīng)癥占據(jù)市場，表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景。 合作方式： 可采用多種方式進行合作，既可與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)后續(xù)工作，也可 通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式進行合作，或是其他方式均可。 已獲得的知識產(chǎn)權(quán)： 一種化合物及其用于制備 II 型糖尿病治療藥物的應(yīng)用（專利號： 201710941613.9）