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1）藥學(xué)：CP0116 是以異土木香內(nèi)脂為原料，經(jīng)五步反應(yīng)合成。 原料藥純度可達(dá) 99%以上且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，廣泛適用于各種制劑類型； 2）藥代動(dòng)力學(xué)：CP0116 為緩釋性前藥，可在血漿 pH 值范圍內(nèi) 緩釋活性成分，血漿半衰期約為 5.5 小時(shí)。口服吸收迅速，主要經(jīng)肝， 腎代謝； 3）毒性：急毒試驗(yàn)顯示，一次性對(duì)小鼠灌胃給藥 CP0116（2g/kg）， 48 小時(shí)內(nèi)無(wú)異常。長(zhǎng)毒試驗(yàn)顯示，連續(xù) 90 天對(duì)大鼠灌胃給藥 CP0116 （300 mg/Kg）未觀察到毒副作用； 4）藥效學(xué)：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模 型組降低 18%，纖維化面積減少 25%；同劑量 CP0116 給藥組小鼠 肺膠原含量較模型組降低 26%，纖維化面積減少 48%，藥效結(jié)果優(yōu)于吡非尼酮組。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 1）本項(xiàng)目組建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信號(hào)通路藥物篩 選體系，通過(guò)篩選得到了候選藥物分子－異土木香內(nèi)脂衍生物 CP0116。這是首次發(fā)現(xiàn)該類化合物具有抗肺纖維化的作用； 2）項(xiàng)目組利用分子探針技術(shù)確定 CP0116 在肺纖維化過(guò)程中的 可能靶點(diǎn)為 PKM2； 3）候選藥物分子的原料是異土木香內(nèi)脂，本項(xiàng)目組通過(guò)優(yōu)化提 取工藝，使其提取率提高到 8-10%。隨后，通過(guò)半合成的手段修飾異 土木香內(nèi)脂，改善該類分子水溶性差，半衰期短的成藥性缺點(diǎn)，得到 結(jié)構(gòu)新穎，水溶性的前藥 CP0116，藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示前藥 可以在血漿條件下緩釋活性成分。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 目前，國(guó)際上治療 IPF 僅有兩個(gè)藥物獲批上市，分別是羅氏的吡 非尼酮和勃林格殷格翰的尼達(dá)尼布，但是僅有的兩個(gè)上市藥物在逆轉(zhuǎn) 病情和延長(zhǎng)患者生存期方面沒(méi)有明顯效果，而且價(jià)格昂貴，治療費(fèi)用 較高。因此尋找新的治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)針對(duì) IPF 治療療效顯著、毒副作 用小的新藥具有重要的社會(huì)意義和科學(xué)意義。 合作方式： 合作開(kāi)發(fā)或者轉(zhuǎn)讓。 本項(xiàng)目已獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng) 300 萬(wàn)元的經(jīng)費(fèi)支持。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 異土木香內(nèi)酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用 （專利號(hào)：201610879558.0） 土木香內(nèi)酯衍生物及其鹽在制備治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用（專利號(hào)：201610880824.1 ）

一、項(xiàng)目分類 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡(jiǎn)介 間質(zhì)性肺疾病（ILD）是常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，特發(fā)性肺纖維化（IPF）是ILD中最常見(jiàn)也最為嚴(yán)重的疾病類型。IPF是一種進(jìn)行性發(fā)展、致死性、病因及發(fā)病機(jī)制未明的間質(zhì)性肺疾病。該疾病多發(fā)于老年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時(shí)間僅為2～3年，5年病死率為70%～80%。隨著老齡化社會(huì)的進(jìn)展與環(huán)境的持續(xù)惡化，IPF患病人群呈不斷上升趨勢(shì)。保守估計(jì)目前全球患病人數(shù)約5000萬(wàn)，我國(guó)患病人數(shù)約60萬(wàn)，年死亡病例達(dá)40000例。截止到2017年，國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市用于治療IPF的藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布。這兩種藥物可以延緩肺功能下降速度，但是無(wú)法逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展、有效提高患者生存期，而且對(duì)一部分患者具有相當(dāng)大的副作用，晚期常需要肺移植，醫(yī)療花費(fèi)巨大。因此目前迫切需要開(kāi)發(fā)更加安全可靠、療效確切、價(jià)格合理的治療特發(fā)性肺纖維化的新藥。 項(xiàng)目研究基礎(chǔ) 研發(fā)平臺(tái)：依托南開(kāi)大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-天津市首個(gè)肺纖維化藥物研發(fā)平臺(tái)，該平臺(tái)擁有全套的藥物研發(fā)所需的各種大型儀器和檢測(cè)設(shè)備，標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞間和動(dòng)物房，硬件設(shè)施完善。 批件申報(bào)經(jīng)驗(yàn)：項(xiàng)目組在國(guó)家重大專項(xiàng)十二五平臺(tái)和肺纖維化藥物研發(fā)平臺(tái)支持下申報(bào)獲批南開(kāi)大學(xué)首個(gè)肺纖維化臨床批件：多西環(huán)素治療繼發(fā)性肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類），批件號(hào)為2017L01323。 IPF藥物研發(fā)梯隊(duì)級(jí)候選化合物：項(xiàng)目組已建立完善的肺纖維化藥物細(xì)胞篩選體系和動(dòng)物藥效評(píng)估體系，擁有具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的多個(gè)天然產(chǎn)物衍生物化合物庫(kù)，目前已篩選多達(dá)500個(gè)化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已申報(bào)相關(guān)專利。 項(xiàng)目?jī)?yōu)勢(shì) 項(xiàng)目組發(fā)現(xiàn)TGF-β1信號(hào)通路在肺纖維化發(fā)病過(guò)程中起著重要的中心調(diào)控作用，因此有針對(duì)性地以TGF-β1／Smad信號(hào)通路為靶點(diǎn)建立了細(xì)胞水平的高通量藥物篩選體系，及體外細(xì)胞模型和體內(nèi)動(dòng)物模型的IPF藥物評(píng)價(jià)體系，并通過(guò)半合成的手段獲得了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的天然倍半萜衍生物庫(kù)，隨后利用動(dòng)物藥效學(xué)模型進(jìn)行驗(yàn)證，一共得到15個(gè)活性化合物（Hits）。對(duì)TGF-β1的活性化合物CP0105結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，得到先導(dǎo)化合物CP0116。已申請(qǐng)相關(guān)專利2項(xiàng)。 藥物動(dòng)力學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究：候選藥物分子CP0116經(jīng)口服吸收迅速，生物利用度為76.9%，與血漿蛋白結(jié)合率低（小于1%），血漿半衰期約為2小時(shí)，藥物分子12小時(shí)清除干凈。主要經(jīng)肝，腎代謝。 毒理學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)研究：急毒預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，一次性對(duì)小鼠（n=10）灌胃給藥CP0116（2000mg/kg），48小時(shí)內(nèi)無(wú)一死亡，與對(duì)照組相比，無(wú)異常。長(zhǎng)毒預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)小鼠（n=10）連續(xù)灌胃給藥CP0116（100mg/Kg）55天，給藥組老鼠無(wú)一死亡，與對(duì)照組相比，未觀察到任何毒性作用。 藥效學(xué)研究：吡非尼酮（100mg/kg）給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低18%，纖維化面積減少25%；同劑量CP0116給藥組小鼠肺膠原含量較模型組降低26%，纖維化面積減少48%，藥效結(jié)果優(yōu)于吡非尼酮組。 藥學(xué)研究：CP0116結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、收率穩(wěn)定、純度可達(dá)98%以上，小試工藝已經(jīng)開(kāi)發(fā)完成。

產(chǎn)品詳細(xì)介紹

基于春光公司對(duì)鐵氧體材料的深刻理解，公司主要研發(fā)制造錳鋅鐵氧體粉料CH系列、CP系列、CB三大系列：錳鋅鐵氧體粉料功率材質(zhì)形成CP系列分為CP40、CP44 、CP47、 CP90、 CP95 、CP96等6大品種根據(jù)功耗、疊加、Bs等分12個(gè)品種。

產(chǎn)品詳細(xì)介紹CP-1防水卷材沖片機(jī)(力特) 防水卷材沖片機(jī)用于將防水卷材、橡膠、塑膠、皮革及其他特殊材料沖切成各種標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的試片，供試驗(yàn)時(shí)用。亦可充當(dāng)小型沖床使用。   技術(shù)參數(shù)： 1、行程：大于25mm 2、工作臺(tái)規(guī)格：320mm×228mm 3、裁刀規(guī)格：按用戶或標(biāo)準(zhǔn)要求（選配） 4、外型尺寸：520mm×450mm×520mm 5、凈重：85kg

產(chǎn)品詳細(xì)介紹 產(chǎn)品性能 適用人群 高中、國(guó)際課程/考試 

  汽輪機(jī)內(nèi)工作蒸汽經(jīng)膨脹降壓進(jìn)入濕蒸汽區(qū)后，由于自發(fā)凝結(jié)會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)小的水滴懸汽流中，這些水滴的直徑雖很小，但卻對(duì)汽輪機(jī)（包括核電汽輪機(jī)）有很大的危害。它不僅降低機(jī)組的經(jīng)濟(jì)性，還會(huì)對(duì)葉片產(chǎn)生水蝕，從而對(duì)機(jī)組的安全運(yùn)行構(gòu)成威脅。汽輪機(jī)中的水滴除了有自發(fā)凝結(jié)較大的生成的小水滴外（稱一次水滴，其直徑一般不超過(guò)2-3μm，數(shù)量很多，與汽流的跟隨性好），還有一部分是直徑較大的水滴，它是由聚集在葉片表面的水膜在葉片后緣被高速汽流撕裂、破碎后所形成的水滴，稱二次水滴。二次水滴的直徑較大，從10μm以上到數(shù)百微米。雖然按重量計(jì)，它們?cè)谌克沃兴嫉姆蓊~一般不超過(guò)5%，但它們的流動(dòng)情況十分復(fù)雜，流動(dòng)速度和流動(dòng)方向與主汽流偏差較大。正是這部分為數(shù)不多，但直徑較大的二次水滴對(duì)汽輪機(jī)葉片造成了嚴(yán)重的水蝕侵害，為此世界上有關(guān)汽輪機(jī)的主要研究機(jī)構(gòu)和制造公司都在對(duì)此進(jìn)行研究。 在國(guó)家自然科學(xué)基金委等的資助下，我們研制了可同時(shí)測(cè)量1次水滴、2次水滴和流場(chǎng)的CP－1汽輪機(jī)內(nèi)濕蒸汽測(cè)量?jī)x，并在國(guó)內(nèi)外的不少電廠進(jìn)行了測(cè)量研究。該儀器的研制成功可為汽輪機(jī)內(nèi)的濕蒸汽兩相流機(jī)理研究，大功率汽輪機(jī)低負(fù)荷運(yùn)行特性等的研究提供新的測(cè)量手段。 目前國(guó)際上還沒(méi)有能同時(shí)測(cè)量濕蒸汽所有這些參數(shù)的類似儀器。

我國(guó)功能性便秘患者有將近 7000 萬(wàn)，且患病率明顯呈增加趨勢(shì)。 課題組研究發(fā)現(xiàn)，化合物 CP0119 是一種大環(huán)內(nèi)酯類衍生物，可以選 擇性地激動(dòng)腸道腸肌細(xì)胞上的膠轉(zhuǎn)蛋白（transgelin），使得 transgelin 與 actin 蛋白作用增強(qiáng)進(jìn)而引起人腸平滑肌細(xì)胞收縮能力增加，從而 發(fā)揮促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，改善便秘的效果。已開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其具有 成藥性價(jià)值，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)證為結(jié)腸慢傳輸性便秘。CP0119 的研發(fā)成功不僅將形成一種可長(zhǎng)期服用，有效治療功能性便秘的臨床藥物，而 且為功能性腸蠕動(dòng)乏力靶向治療提供了新的靶點(diǎn)。 本項(xiàng)目擬將該化合物開(kāi)發(fā)成化學(xué)藥品 1 類新藥。涉及到藥學(xué)研 究、藥效學(xué)研究、安全性評(píng)價(jià)和藥代動(dòng)力學(xué)研究等。完成臨床前研究 并提交 IND。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)和階段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖鋁便秘模型上均具有很 好的促腸蠕動(dòng)能力，藥效優(yōu)于陽(yáng)性藥西沙必利。 2、通過(guò)初步藥效藥代安全性研究，最終確定化合物 CP0119 可以通過(guò) 促進(jìn)腸道腸肌細(xì)胞中 transgelin 與 actin 蛋白相互作用，從而促進(jìn)腸平 滑肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)增加，從根本上治療與緩解便秘。 3、此化合物工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，并且已經(jīng)建立了 CP0119 體內(nèi)外分 析檢測(cè)方法，完成了基本的理化性質(zhì)表征，研究顯示穩(wěn)定性良好，半 衰期合理，生物利用度較好。完成成藥性評(píng)價(jià)。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 與其他治療功能性便秘的藥物相比，CP0119 毒副作用小，治療 效果強(qiáng)，開(kāi)發(fā)成功后，國(guó)內(nèi)易得，患者認(rèn)同感更強(qiáng)。 目前國(guó)內(nèi)治療功能性便秘的藥物主要有中藥和西藥兩種，但據(jù)調(diào) 查患者滿意度并不高，平均滿意度只有 4.8 分，68%的患者在兩年內(nèi) 嘗試過(guò)新的便秘藥物。 以常用的中藥為例，包括車前番瀉顆粒、麻仁軟膠囊等，此類藥 物主要成分多為番瀉葉與大黃，但據(jù)患者調(diào)研，老年患者服用番瀉葉 后會(huì)出現(xiàn)頭痛及頻繁嘔吐,血壓劇升或劇降,嚴(yán)重者甚至休克；番瀉葉 的瀉下成分還可通過(guò)乳汁引起小兒腹瀉，并且長(zhǎng)期服用苦寒寒陰沉之 藥，必致胃氣先傷,繼而五臟皆無(wú)生氣，存在患者從一般的習(xí)慣性性便秘（可逆的、可治愈）變成頑固性便秘的現(xiàn)象。 市場(chǎng)內(nèi)還存在一些增強(qiáng)胃腸肌運(yùn)動(dòng)的藥物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普蘆卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利對(duì)結(jié) 腸的促動(dòng)力作用不大，對(duì)功能性腸蠕動(dòng)乏力療效欠佳，對(duì)胃腸選擇性 不高，常多見(jiàn)胃腸道副作用以及心血管副作用，患者的滿意度并不高。 而 CP0119 作為小分子化合物改構(gòu)后得到的化合物，不含番瀉葉， 同時(shí)不直接刺激腸粘膜。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明喂食 CP0119 后，排便量增加， 但為軟便，沒(méi)有水樣便產(chǎn)生，患者服用后感受會(huì)更好，并且本藥主要 通過(guò)促進(jìn)腸道蠕動(dòng)進(jìn)行排便，非刺激性瀉劑，對(duì)腸道刺激性小，藥性 溫和，代謝快，基本不存在患者變成頑固性便秘的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)表明本 化合物主要激動(dòng)腸組織，對(duì)胃基本無(wú)激動(dòng)作用，不存在服用藥物后出 現(xiàn)一系列嘔吐惡心等胃部刺激癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。 CP0119 主要分布在腸道，在胃組織中很少分布，因此對(duì)胃的刺 激性較小，特別對(duì)于體質(zhì)較為虛弱的老年人與女性，后期開(kāi)發(fā)為藥物 時(shí)，患者更容易接受。同時(shí)在孕鼠和幼鼠給藥實(shí)驗(yàn)中也可以證明， CP0119 不僅能夠應(yīng)用于成人，也可以應(yīng)用于孕婦，兒童，安全性非 常好，適用人群廣泛。 鑒于我國(guó)日益增長(zhǎng)的便秘患者人群，CP0119 作為本土藥物，具 有藥效顯著、安全性可靠、市場(chǎng)價(jià)格低等優(yōu)勢(shì)，必將迅速成為老百姓 認(rèn)可的藥物。該藥物的開(kāi)發(fā)不僅為功能性腸蠕動(dòng)乏力的靶向治療提供 了先導(dǎo)化合物，具有潛在的再開(kāi)發(fā)價(jià)值，而且將降低患者用藥費(fèi)用， 對(duì)功能性便秘患者的根治與緩解治療，及對(duì)整個(gè)醫(yī)藥衛(wèi)生保障的減負(fù) 將具有非常重要的意義。 合作模式： 本項(xiàng)目預(yù)計(jì)需要 500-800 萬(wàn)完成臨床前正式研究，臨床費(fèi)用需要5000萬(wàn)。課題組接受任何形式的合作，可臨床前單獨(dú)合作，轉(zhuǎn)讓等等。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 申請(qǐng)?zhí)枺?01610901006.5 大環(huán)內(nèi)酯衍生物及其用途 申請(qǐng)?zhí)枺?01610903152.1 一種大環(huán)內(nèi)酯類衍生物、其制備方法及用途 申請(qǐng)?zhí)枺?01510061302.4 阿奇霉素和類似物作為治療功能性腸蠕動(dòng)乏 力藥物的應(yīng)用 申請(qǐng)?zhí)枺?01510212413.0 大環(huán)內(nèi)酯類衍生物及其制備方法和用途

本項(xiàng)目基于 II 型糖尿病熱門研究靶點(diǎn) C-Jun NH2-Terminal Kinase （JNK）的蛋白活性口袋的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)與合成了超過(guò) 60 個(gè)化 合物的類似物，通過(guò)細(xì)胞試驗(yàn)篩選和 II 型糖尿病大鼠動(dòng)物模型驗(yàn)證， 篩選得到候選藥物分子 CP0269。該分子與模型對(duì)照組和陽(yáng)性藥物二 甲雙胍給藥組相比，顯示出來(lái)良好的降血糖，降血脂，保護(hù)胰島 B 細(xì) 胞的藥效。通過(guò)成藥性評(píng)價(jià)預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示 CP0269 具有良好的成藥性： CP0269 合成與純化工藝簡(jiǎn)單，能得到大量，質(zhì)量可控的原料藥；藥 物灌胃口服，吸收與起效迅速，長(zhǎng)期毒性預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示了該化合物具有 良好的安全性。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： CP0269 是以 JNK 為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的抗 II 型糖尿病的藥物分子，一旦 開(kāi)發(fā)成功，將成為首次以 JNK 為靶點(diǎn)的抗 II 性糖尿病的藥物分子。 屬于 First in Class。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 在當(dāng)今社會(huì)，II 型糖尿病的發(fā)病率依然在增長(zhǎng)。飲食結(jié)構(gòu)的變化 造成了肥胖人數(shù)的增加，肥胖可能導(dǎo)致機(jī)體炎癥，從而影響胰島 B 細(xì) 胞的存活于機(jī)體的胰島素抵抗。因此，肥胖已經(jīng)慢慢成為 II 性糖尿病 的發(fā)生進(jìn)展的主要因素之一。針對(duì)這種肥胖型 II 型糖尿病的藥物，臨床上一般采取聯(lián)合用藥的治療方案。CP0269 一旦開(kāi)發(fā)成功，將會(huì) 針對(duì)這一日益增長(zhǎng)的適應(yīng)癥占據(jù)市場(chǎng)，表現(xiàn)出良好的開(kāi)發(fā)前景。 合作方式： 可采用多種方式進(jìn)行合作，既可與企業(yè)聯(lián)合研發(fā)后續(xù)工作，也可 通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式進(jìn)行合作，或是其他方式均可。 已獲得的知識(shí)產(chǎn)權(quán)： 一種化合物及其用于制備 II 型糖尿病治療藥物的應(yīng)用（專利號(hào)： 201710941613.9）