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【發(fā) 明 人】 唐于平 ; 李念光 ; 段金廒【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種藥物，具體涉及帶有一氧化氮供體的芳香酸衍生物在制備治療惡性腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用【摘要】 本發(fā)明公開了帶有一氧化氮供體的芳香酸衍生物在制備治療惡性腫瘤疾病藥物中的新應(yīng)用，本發(fā)明通過大量實驗篩選出具有強(qiáng)抗腫瘤活性的帶一氧化氮的阿魏酸或咖啡酸衍生物，實驗結(jié)果表明，具有很好的抑制腫瘤細(xì)胞生長和能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，且對多種惡性腫瘤細(xì)胞均具有強(qiáng)的殺滅作用，應(yīng)用范圍更廣泛。尤其是(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯，(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯，(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯3個化合物顯示出非常強(qiáng)的抗多種腫瘤活性，有望開發(fā)成新的抗腫瘤藥物。

該化合物為高血壓治療藥物群多普利的中間體，是合成的手性非天然氨基酸，從環(huán)狀化合物和天然氨基酸出發(fā)進(jìn)行制備。產(chǎn)品外觀為白色固體，純度>98%。國外利用此中間體開發(fā)的新藥已獲美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)。

項目簡介： 1，3-環(huán)戊二酮是一種重要的應(yīng)用十分廣泛的中間體，在抗生素、 除草劑以及香料的制備中有著重要的應(yīng)用，是一種重要的精細(xì)有機(jī)合 成中間體。由于其制備方法較少，合成難度較大而使得其目前在市場 上較為緊缺，特別是百公斤以上的供貨非常難得，且售價很高。 項目特色： 本課題組發(fā)展了一類易于大規(guī)模生產(chǎn) 1，3-環(huán)戊二酮的合成方法， 以 4-氯乙酰乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過四步反應(yīng)，以 30%的總收率得 到 1，3-環(huán)戊二酮，產(chǎn)品純度大于 98%，產(chǎn)品外觀成淡黃色，符合目前市場要求，整個生產(chǎn)工藝投料簡單，后處理不涉及硅膠柱層析等復(fù) 雜操作，目前以進(jìn)行多次公斤級投料，產(chǎn)率穩(wěn)定，三廢較少，且易于 處理。 

丁二酸是重大的碳四平臺化合物，目前石化法生產(chǎn)污染大，成本高，嚴(yán)重抑制了其應(yīng)用發(fā)展規(guī)模。利用可再生資源厭氧發(fā)酵制備丁二酸具有反應(yīng)條件溫和、污染小、原子經(jīng)濟(jì)性高的特點(diǎn)，且可有效地實現(xiàn)溫室氣體CO2的循環(huán)利用，是高效的綠色生產(chǎn)技術(shù)。在“十一五”國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）支持下，南京工業(yè)大學(xué)依托國家生化工程技術(shù)研究中心和江蘇省工業(yè)生物技術(shù)重點(diǎn)實驗室，在箘株選育、厭氧發(fā)酵工程、有機(jī)酸分離純化等關(guān)鍵技術(shù)研究中取得了重大突破，丁二酸發(fā)酵濃度達(dá)到70g/L，質(zhì)量收率達(dá)到70%，生產(chǎn)強(qiáng)度達(dá)到2.0g/(L?h)，提取收率達(dá)到85%，產(chǎn)品純度達(dá)到聚合級的要求。目前生物法制備丁二酸的工藝成本低于石化法，具有了一定的競爭優(yōu)勢，研究水平處于國際先進(jìn)、國內(nèi)領(lǐng)先。與常茂生物化學(xué)工程股份有限公司合作，實現(xiàn)了丁二酸1000L發(fā)酵規(guī)模的中試生產(chǎn)，并正在建設(shè)500噸/年的生產(chǎn)線，為生物法制備丁二酸的產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。與中石化北京化工研究院聯(lián)合開發(fā)生物基PBS類聚酯的合成技術(shù)。研究表明，生物法制備丁二酸可直接達(dá)到聚合級要求，制備所得PBS類聚酯產(chǎn)品具有良好的生物可降解性。合作成果的應(yīng)用對于加速PBS材料的應(yīng)用與推廣具有非常重要的意義。

丁二酸（又名琥珀酸），開發(fā)生物合成丁二酸的方法具有非常重要的意義。利用可再生資源（其來源廣泛且價格低廉，如玉米、廢乳清、工業(yè)生產(chǎn)廢料等）厭氧發(fā)酵制備丁二酸具有反應(yīng)條件溫和、污染小、原子經(jīng)濟(jì)性高的特點(diǎn)，且可有效地實現(xiàn)溫室氣體CO2的循環(huán)利用，是高效的綠色生產(chǎn)技術(shù)。 在國家863計劃支持下，項目組依托國家生化工程技術(shù)研究中心和江蘇省工業(yè)生物技術(shù)重點(diǎn)實驗室，在箘株選育、厭氧發(fā)酵工程、有機(jī)酸分離純化等關(guān)鍵技術(shù)研究中取得了重大突破，丁二酸發(fā)酵濃度達(dá)到70g/L，質(zhì)量收率達(dá)

作為一種重要的醫(yī)藥中間體，5-甲基吡嗪-2-羧酸主要用來合成降 血糖藥物格列吡嗪及降血壓藥物阿昔莫司;同時，也可用于合成抗結(jié) 核藥物 5-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯。采用高效、綠色、環(huán)保的方法大規(guī) 模合成 5-甲基吡嗪-2-羧酸意義重大。目前，5-甲基吡嗪-2-羧酸的工 業(yè)合成以 2,5-二甲基吡嗪為原料，其合成方法主要有如下幾種:(1) KMnO4 氧化法，但該方法中由于高錳酸鉀一般過量使用，容易氧化 生成較多副產(chǎn)物，產(chǎn)品收率低;且更容易生成大量含高錳

作為一種重要的醫(yī)藥中間體，5-甲基吡嗪-2-羧酸主要用來合成 降血糖藥物格列吡嗪及降血壓藥物阿昔莫司；同時，也可用于合成抗結(jié)核藥物 5-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯。采用高效、綠色、環(huán)保的方法大規(guī)模合成 5-甲基吡嗪-2-羧酸意義重大。目前，5-甲基吡嗪-2-羧酸 的工業(yè)合成以 2,5-二甲基吡嗪為原料，其合成方法主要有如下幾種：（1）KMnO4 氧化法，但該方法中由于高錳酸鉀一般過量使用，容易 氧化生成較多副產(chǎn)物，產(chǎn)品收率低；且更容易生成大量含高錳酸鉀及金屬離子的廢水，環(huán)境危害大，不符合環(huán)保、綠色化學(xué)要

成果的背景及主要用途： 我國環(huán)氧丙烷生產(chǎn)主要采用氯醇法，即：以丙烯、氯氣為原料，經(jīng)次氯酸氧 化制得氯丙醇，再經(jīng)皂化制得環(huán)氧丙烷。該過程產(chǎn)生的廢液主要組分為：50-85% （wt）1,2-二氯丙烷，5-20%（wt）雙（- 2-氯異丙基）醚，1-10%（wt）環(huán)氧丙烷,1-15% （wt）氯丙醇，0-10%（wt）烯丙基氯，此外，還含有 1%（wt）左右的水和少 量的未知醛、酮等 30 余種組分。該廢液占環(huán)氧丙烷總產(chǎn)量的 13%左右。 1,2-二氯丙烷是重要的化工原料，可以制備烯丙基氰、環(huán)氧丙烷、丙烯、四 氯乙烯、三氯乙烯、氯丙烯、1,2-丙二醇、1,2-丙二胺等多種化工產(chǎn)品。同時， 二氯丙烷可作為油漆的稀釋劑，橡膠和樹脂等的溶劑，農(nóng)業(yè)用殺蟲劑和熏蒸劑， 金屬的脫脂劑和擦洗劑等，用途非常廣泛。由于氯醇法環(huán)氧丙烷廢液成分復(fù)雜， 因經(jīng)濟(jì)效益和工藝技術(shù)等原因，目前環(huán)氧丙烷廢液中的二氯丙烷的回收尚未實現(xiàn) 工業(yè)化，同時因該廢液顏色發(fā)黃且刺激性氣味較大，國內(nèi)各環(huán)氧丙烷生產(chǎn)廠家只 能將其作為低端溶劑銷售或燒掉。隨著環(huán)保要求日益嚴(yán)格以及商業(yè)競爭日益激烈， 從環(huán)氧丙烷廢液中提取回收副產(chǎn)物二氯丙烷，可以大大減少污染、降低原料消耗 和能源消耗，從而增強(qiáng)企業(yè)的競爭力。 間歇精餾過程處理量小、操作復(fù)雜，操作人員勞動強(qiáng)度大，且整個過程塔頂 塔底溫度隨時間不斷變化，精餾設(shè)備難以實現(xiàn)的自動控制。而共沸精餾方法中， 所采用的共沸劑為水，由于二氯丙烷在水存在的條件下會水解生產(chǎn)鹽酸，因此在 精餾溫度 60—100℃下，對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，同時共沸精餾產(chǎn)生大量廢水。目前， 尚無從氯醇法環(huán)氧丙烷廢液中提取 1,2-二氯丙烷的工業(yè)規(guī)模連續(xù)精餾分離方法 和裝置的報道。天津大學(xué)科技成果選編 技術(shù)原理與工藝流程簡介： 本工藝克服了已有技術(shù)存在的處理量小、操作復(fù)雜、精餾設(shè)備難以實現(xiàn)自動 控制，以及設(shè)備腐蝕嚴(yán)重并產(chǎn)生大量廢水的不足，提供一種適合于工業(yè)生產(chǎn)的可 實現(xiàn)自動控制、連續(xù)運(yùn)行、操作費(fèi)用低、無設(shè)備腐蝕、提取裝置簡單而且高效的 從氯醇法環(huán)氧丙烷廢液中提取 1,2-二氯丙烷的工業(yè)規(guī)模連續(xù)精餾方法及裝置，所 得 1,2-二氯丙烷產(chǎn)品純度可達(dá) 95-99%（wt），收率 90-95%。 此外，本課題組還可提供雙-（2-氯異丙基）醚從從氯醇法環(huán)氧丙烷廢液中 提取的工藝包。 目前該工藝已申請專利。 應(yīng)用領(lǐng)域：環(huán)氧丙烷生產(chǎn)企業(yè) 技術(shù)轉(zhuǎn)化條件：根據(jù)具體情況面議 合作方式及條件：根據(jù)具體情況面議

我國環(huán)氧丙烷生產(chǎn)主要采用氯醇法，即：以丙烯、氯氣為原料，經(jīng)次氯酸氧化制得氯丙醇，再經(jīng)皂化制得環(huán)氧丙烷。該過程產(chǎn)生的廢液主要組分為：50-85%（wt）1,2-二氯丙烷，5-20%（wt）雙-（2-氯異丙基）醚，1-10%（wt）環(huán)氧丙烷,1-15%（wt）氯丙醇，0-10%（wt）烯丙基氯，此外，還含有1%（wt）左右的水和少量的未知醛、酮等30余種組分。該廢液占環(huán)氧丙烷總產(chǎn)量的13%左右。1,2-二氯丙烷是重要的化工原料，可以制備烯丙基氰、環(huán)氧丙烷、丙烯、四氯乙烯、三氯乙烯、氯丙烯、1,2-丙二醇、1,2-丙二胺等多種化工產(chǎn)品。同時，二氯丙烷可作為油漆的稀釋劑，橡膠和樹脂等的溶劑，農(nóng)業(yè)用殺蟲劑和熏蒸劑，金屬的脫脂劑和擦洗劑等，用途非常廣泛。由于氯醇法環(huán)氧丙烷廢液成分復(fù)雜，因經(jīng)濟(jì)效益和工藝技術(shù)等原因，目前環(huán)氧丙烷廢液中的二氯丙烷的回收尚未實現(xiàn)工業(yè)化，同時因該廢液顏色發(fā)黃且刺激性氣味較大，國內(nèi)各環(huán)氧丙烷生產(chǎn)廠家只能將其作為低端溶劑銷售或燒掉。隨著環(huán)保要求日益嚴(yán)格以及商業(yè)競爭日益激烈，從環(huán)氧丙烷廢液中提取回收副產(chǎn)物二氯丙烷，可以大大減少污染、降低原料消耗和能源消耗，從而增強(qiáng)企業(yè)的競爭力。間歇精餾過程處理量小、操作復(fù)雜，操作人員勞動強(qiáng)度大，且整個過程塔頂塔底溫度隨時間不斷變化，精餾設(shè)備難以實現(xiàn)的自動控制。而共沸精餾方法中，所采用的共沸劑為水，由于二氯丙烷在水存在的條件下會水解生產(chǎn)鹽酸，因此在精餾溫度60—100℃下，對設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，同時共沸精餾產(chǎn)生大量廢水。目前，尚無從氯醇法環(huán)氧丙烷廢液中提取1,2-二氯丙烷的工業(yè)規(guī)模連續(xù)精餾分離方法和裝置的報道。