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多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類(lèi)型，據(jù)之前統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)，2018年僅在美國(guó)兩者合計(jì)有大于7萬(wàn)例新增病例，并導(dǎo)致超過(guò)1.6萬(wàn)人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細(xì)胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導(dǎo)致的對(duì)大多數(shù)激素療法具有耐藥性的高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現(xiàn)或目前的藥物干預(yù)方面沒(méi)有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來(lái)維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數(shù)個(gè)蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類(lèi)藥物的使用通常會(huì)導(dǎo)致癌癥耐藥性與復(fù)發(fā)，最終使治療失敗，因此亟需開(kāi)發(fā)克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個(gè)保守的磷酸化位點(diǎn)，但參與相關(guān)修飾的激酶和磷酸酶還遠(yuǎn)未獲得充分研究。美國(guó)UCSD的Dixon課題組之前研究發(fā)現(xiàn)雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶2（DYRK2）是一個(gè)蛋白酶體調(diào)控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點(diǎn)，增強(qiáng)蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過(guò)程則顯著降低蛋白酶體活性，進(jìn)而導(dǎo)致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展受阻、生長(zhǎng)減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗(yàn)證了蛋白酶體調(diào)節(jié)因子DYRK2作為多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標(biāo)的可行性，并報(bào)道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細(xì)胞與動(dòng)物水平驗(yàn)證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調(diào)節(jié)因子這一新穎的機(jī)制，該小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對(duì)蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調(diào)節(jié)因子有望成為針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫(yī)院路瑾醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)緊密合作，進(jìn)一步積極推進(jìn)針對(duì)臨床中多藥耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與臨床前候選藥物開(kāi)發(fā)。

4月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對(duì)比抑制：開(kāi)發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（statin,他汀類(lèi)化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對(duì)他汀類(lèi)藥物不耐受，比如會(huì)發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類(lèi)藥物后體內(nèi)通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對(duì)HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時(shí)可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對(duì)HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測(cè)試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對(duì)HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對(duì)LDLR和膽固醇的影響接下來(lái)，研究人員通過(guò)一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過(guò)蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對(duì)膽固醇合成抑制和通過(guò)SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對(duì)此類(lèi)蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對(duì)此種情況時(shí)是PROTAC一個(gè)很好的應(yīng)用場(chǎng)景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國(guó)博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

近日，清華大學(xué)化學(xué)系王訓(xùn)教授課題組在無(wú)機(jī)亞納米線研究方面取得了新突破，發(fā)現(xiàn)堿土金屬-多酸團(tuán)簇亞納米線能夠有效鎖定包括正辛烷、汽油等在內(nèi)的易揮發(fā)有機(jī)液體，形成自支撐的彈性凝膠。

臨床腫瘤的診斷和分期依賴于影像學(xué)，核醫(yī)學(xué)2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描/計(jì)算機(jī)體層掃描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技術(shù)在腫瘤的診斷及分期（尋找惡性腫瘤原發(fā)灶及同步探測(cè)轉(zhuǎn)移灶），探測(cè)未知原發(fā)腫瘤的原發(fā)灶，探測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)、鑒別腫瘤殘留與治療后瘢痕或壞死組織，監(jiān)測(cè)治療，幫助制定放療計(jì)劃等方面較傳統(tǒng)的影像學(xué)方法如：CT、MIR、超聲等均已顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。然而，18F-FDG不具有腫瘤特異性。炎癥、感染性疾病如活動(dòng)性肺結(jié)核、隱球菌性肉芽腫、肺膿腫、結(jié)節(jié)病等也可出現(xiàn)18F-FDG高攝取，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；同時(shí)，許多分化良好的低級(jí)別腫瘤，包括大多數(shù)前列腺癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、肺類(lèi)癌、支氣管肺泡細(xì)胞癌、消化道和結(jié)腸粘液性腫瘤、低度惡性淋巴瘤、高分化腺癌等，葡萄糖代謝水平相對(duì)較低，更接近正常組織，18F-FDG攝取低或不攝取，可出現(xiàn)假陰性結(jié)果。上述18F-FDG PET/CT腫瘤顯像的假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果無(wú)疑會(huì)給臨床腫瘤的診斷及鑒別診斷帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。因此，開(kāi)發(fā)新型非18F-FDG腫瘤靶向顯像診斷藥物勢(shì)在必行！ 研究發(fā)現(xiàn)，黃連素——一種從小檗科植物家族中提取的芐基四異喹啉類(lèi)生物堿，通過(guò)選擇性作用于腫瘤細(xì)胞的線粒體，包括抑制線粒體復(fù)合物I和與腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用等，誘導(dǎo)線粒體功能障礙，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞的線粒體已成為一種優(yōu)良的抗腫瘤治療靶標(biāo)。黃連素似乎可以抑制多種腫瘤細(xì)胞，包括結(jié)腸癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胃癌、表皮樣癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。利用黃連素對(duì)腫瘤細(xì)胞線粒體的高度靶向性特性，用放射性釋放γ射線的放射性核素標(biāo)記黃連素衍生物可完成活體腫瘤的靶向分子顯像；用釋放α離子或β等射線的治療用放射性核素標(biāo)記該黃連素衍生物，利用黃連素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素釋放射線的輻射損傷生物學(xué)效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的化學(xué)-放射雙重治療。 首次成功合成新的黃連素衍生物并完成18F標(biāo)記，形成一種新分子——18F標(biāo)記黃連素衍生物；運(yùn)用PET/CT技術(shù),初步實(shí)現(xiàn)了18F標(biāo)記黃連素衍生物（新分子）的新用途——活體荷VX2瘤兔的腫瘤靶向分子顯像，具有創(chuàng)新性。 查新報(bào)告顯示：國(guó)內(nèi)外均無(wú)相關(guān)專利及文獻(xiàn)報(bào)道。

自旋交叉（Spin-Crossover，SCO）化合物作為經(jīng)典的具有磁雙穩(wěn)態(tài)的分子磁體，在分子電子學(xué)、傳感、信息存儲(chǔ)等領(lǐng)域具有潛在的重要應(yīng)用價(jià)值，因而在過(guò)去的幾十年里倍受關(guān)注。

衰老引起的MAPK信號(hào)激活缺陷也發(fā)現(xiàn)于小鼠、大鼠、獼猴與人類(lèi)自身，并被認(rèn)為與衰老引起的記憶損傷相關(guān)。

本項(xiàng)目成果在國(guó)家重大項(xiàng)目的支持下，面向具有戰(zhàn)略意義的高效傳動(dòng)重大需求和國(guó)際前沿，針對(duì)國(guó)外的技術(shù)封鎖，從掌握液力傳動(dòng)產(chǎn)品瞬態(tài)復(fù)雜流動(dòng)機(jī)理著手，提出了大功率液力節(jié)能產(chǎn)品定子/轉(zhuǎn)子多流域耦合的尺度解析模擬方法，創(chuàng)建了動(dòng)態(tài)空間非定常多尺度漩渦流動(dòng)可視化測(cè)量體系；首創(chuàng)了定子/轉(zhuǎn)子耦合葉片邊界層流動(dòng)新型仿生主動(dòng)控制技術(shù)，實(shí)現(xiàn)仿生耦合葉片減阻增效；構(gòu)建以用戶需求為導(dǎo)向封裝的大功率液力產(chǎn)品優(yōu)化集成設(shè)計(jì)體系，形成融合軸向力動(dòng)態(tài)監(jiān)控模型和運(yùn)行熱平衡反饋?zhàn)詣?dòng)補(bǔ)償系統(tǒng)，攻克了大功率液力產(chǎn)品設(shè)計(jì)與制造過(guò)程中“性能預(yù)測(cè)難、葉片優(yōu)化難、動(dòng)態(tài)匹配難、精確制造難、極限工況運(yùn)維”等難題，最終形成了適應(yīng)大型泵與風(fēng)機(jī)等高耗能設(shè)備的自調(diào)節(jié)的大功率液力調(diào)速裝置、滿足首臺(tái)最大噸位12噸裝載機(jī)用的高效率液力變矩器、匹配大噸位和長(zhǎng)距離制動(dòng)的重型車(chē)用液力輔助系統(tǒng)等新型綠色節(jié)能液力傳動(dòng)產(chǎn)品。 研究團(tuán)隊(duì) 吉林大學(xué)機(jī)械與航空航天工程學(xué)院 劉春寶教授研發(fā)團(tuán)隊(duì)。 成果成熟度 批量

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:本項(xiàng)目成果在國(guó)家重大項(xiàng)目的支持下，面向具有戰(zhàn)略意義的高效傳動(dòng)重大需求和國(guó)際前沿，針對(duì)國(guó)外的技術(shù)封鎖，從掌握液力傳動(dòng)產(chǎn)品瞬態(tài)復(fù)雜流動(dòng)機(jī)理著手，提出了大功率液力節(jié)能產(chǎn)品定子/轉(zhuǎn)子多流域耦合的尺度解析模擬方法，創(chuàng)建了動(dòng)態(tài)空間非定常多尺度漩渦流動(dòng)可視化測(cè)量體系；首創(chuàng)了定子/轉(zhuǎn)子耦合葉片邊界層流動(dòng)新型仿生主動(dòng)控制技術(shù)，實(shí)現(xiàn)仿生耦合葉片減阻增效；構(gòu)建以用戶需求為導(dǎo)向封裝的大功率液力產(chǎn)品優(yōu)化集成設(shè)計(jì)體系，形成融合軸向力動(dòng)態(tài)監(jiān)控模型和運(yùn)行熱平衡反饋?zhàn)詣?dòng)補(bǔ)償系統(tǒng)，攻克了大功率液力產(chǎn)品設(shè)計(jì)與制造過(guò)程中“性能預(yù)測(cè)難、葉片優(yōu)化難、動(dòng)態(tài)匹配難、精確制造難、極限工況運(yùn)維”等難題，最終形成了適應(yīng)大型泵與風(fēng)機(jī)等高耗能設(shè)備的自調(diào)節(jié)的大功率液力調(diào)速裝置、滿足首臺(tái)最大噸位12噸裝載機(jī)用的高效率液力變矩器、匹配大噸位和長(zhǎng)距離制動(dòng)的重型車(chē)用液力輔助系統(tǒng)等新型綠色節(jié)能液力傳動(dòng)產(chǎn)品。研究團(tuán)隊(duì)吉林大學(xué)機(jī)械與航空航天工程學(xué)院 劉春寶教授研發(fā)團(tuán)隊(duì)。成果成熟度批量應(yīng)用范圍:本項(xiàng)目成果通過(guò)突破“流動(dòng)解析實(shí)現(xiàn)高精度預(yù)測(cè)性能”、“性能預(yù)測(cè)指導(dǎo)葉片設(shè)計(jì)”、“流動(dòng)解析完善液力產(chǎn)品匹配建模”、“先進(jìn)制造保證液力產(chǎn)品與設(shè)計(jì)一致”、“大功率液力調(diào)速裝置自動(dòng)補(bǔ)償系統(tǒng)智能運(yùn)維系統(tǒng)”等涉及設(shè)計(jì)、制造與運(yùn)維等核心難題的、緊密相連的關(guān)鍵技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了在工程機(jī)械、重型商用車(chē)、電力和化工等行業(yè)成功應(yīng)節(jié)能降耗的目的。“大功率液力調(diào)速產(chǎn)品集成設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)及其節(jié)能應(yīng)用”、“工程機(jī)械液力變矩器綠色節(jié)能設(shè)計(jì)與制造關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用”項(xiàng)目先后獲得2020年吉林省技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)和2019年中國(guó)機(jī)械工業(yè)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。項(xiàng)目成果完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，整體技術(shù)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，標(biāo)志著我國(guó)已完全掌握綠色節(jié)能液力傳動(dòng)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造核心技術(shù)，提高了國(guó)產(chǎn)液力產(chǎn)品的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，突破了傳統(tǒng)設(shè)計(jì)方法的局限性，扭轉(zhuǎn)了國(guó)外產(chǎn)品逆向開(kāi)發(fā)的局面，打破了國(guó)內(nèi)液力產(chǎn)品不成體系而難以推廣應(yīng)用的現(xiàn)狀，極大地提升了自主品牌大功率液力產(chǎn)品的綜合性能和生產(chǎn)效率，有效降低了開(kāi)發(fā)成本，促進(jìn)了綠色制造與應(yīng)用產(chǎn)業(yè)的節(jié)能減排，帶動(dòng)了國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，為我國(guó)培養(yǎng)了大批工程機(jī)械液力傳動(dòng)領(lǐng)域?qū)I(yè)人才。本項(xiàng)目制造的液力變矩器、液力緩速器、液力偶合器等成果先后在國(guó)內(nèi)首臺(tái)最大噸位12噸柳工裝載機(jī)、國(guó)內(nèi)首臺(tái)重型鐵路養(yǎng)護(hù)車(chē)用的YH350多檔變速器、一汽解放J6卡車(chē)、電力和化工等“大國(guó)重器”大功率調(diào)速設(shè)備中得到應(yīng)用。

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院樓宇自控系統(tǒng)設(shè)備采購(gòu)及安裝項(xiàng)目 招標(biāo)項(xiàng)目的潛在投標(biāo)人應(yīng)在登錄東方在線www.o-science.com注冊(cè)并購(gòu)買(mǎi)獲取招標(biāo)文件，并于2022年06月15日 09點(diǎn)30分（北京時(shí)間）前遞交投標(biāo)文件。

一種光反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的聚輪烷狀二維超分子納米組裝體系及其制備方法及應(yīng)用，屬于周期性的超分子納米組裝體領(lǐng)域。其構(gòu)筑單元以葫蘆[8]脲為主體，以三苯胺衍生物為客體。烯基吡啶鹽修飾的三苯胺和葫蘆[8]脲首先通過(guò)主?客體相互作用自組裝形成二維周期性聚準(zhǔn)輪烷狀超分子組裝體、在可見(jiàn)光照的條件下，客體分子中的烯基結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生光二聚反應(yīng)，使得原來(lái)的聚準(zhǔn)輪烷狀超分子組裝體轉(zhuǎn)化為更加穩(wěn)定的二維周期性聚輪烷狀超分子組裝體、由于所得的聚輪烷狀超分子組裝體具有良好的穩(wěn)定性和水溶性，可以作為富勒烯(C60)的捕獲劑，進(jìn)一步構(gòu)筑功能性的超分子復(fù)合體系，并在光動(dòng)力治療方面表現(xiàn)了良好的效果，在醫(yī)藥衛(wèi)生方面具有比較廣闊的應(yīng)用前景。