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4月22日，清華大學藥學院饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發表題為“降解對比抑制：開發靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內通過負反饋調節導致HMGCR補償性表達升高有關。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構效關系研究，發現化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統發揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發現抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內質網上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術對內質網蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調的現象還出現在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

成果創新點 首個 CENP-E 馬達驅動域結合的有機小分子化合物 Syntelin，對實驗性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于 制備抑制腫瘤細胞增殖藥物。對實驗性乳腺癌的有較好的 治療作用，可用于制備抑制腫瘤細胞增殖藥物。 技術成熟度 關鍵技術研發階段 轉化計劃 轉讓 所需支持 預計所需資金 5000 萬

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首個 CENP-E 馬達驅動域結合的有機小分子化合物 Syntelin，對實驗性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于制備抑制腫瘤細胞增殖藥物。對實驗性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于制備抑制腫瘤細胞增殖藥物。 

介武漢大學聯合團隊創新性開發了納米孔靶向測序檢測方法，能大幅提升病毒陽性檢出率，并能實現當天同時檢測新冠和其他10大類、40種常見呼吸道病毒并監測病毒突變。既往新冠病毒診斷依賴于qPCR核酸檢測，但是該方法顯示出較高的假陰性率和低敏感性，陽性檢出率僅為30％至50％，從而導致臨床高度疑似新冠感染患者或低病毒潛伏的“假痊愈患者”檢測“假陰性”現象頻發。此外，qPCR核酸檢測無法同時檢測其他秋冬季高發、癥狀與新冠相似的其他呼吸道病毒，給疫情防控和患者分流管理帶來極大挑戰。

腦膠質母細胞瘤是世界性的醫學難題，存在迫切的臨床需求，申請人發明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質母細胞瘤動物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、成果簡介 腦膠質母細胞瘤是世界性的醫學難題，存在迫切的臨床需求，申請人發明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質母細胞瘤動物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。其口服膠囊制劑已進入澳洲臨床I期試驗，沒有觀察到副作用，藥代數據支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國創造的“First-in-Class”膠質瘤孤兒藥在海內外上市，為這一世界性的醫學難題提供新的治療手段。 創新點如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。  ACT001正在進行澳洲臨床I期試驗，目前已有多位患者服用，沒有藥物相關的毒副作用，PK數據優于臨床前的動物試驗。  ACT001可從天然產物小白菊內酯制備而來，而小白菊內酯在西方傳統草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內酯的含量高達9.6%，從而實現ACT001的大量生產。 ACT001是以癌癥干細胞為靶點篩選和開發的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細胞的新藥提供重要參考價值。

生物降解膜是以生物降解高分子為基質采用現代新型成膜技術制備的一類膜材料。目前的 研究主要包括以下兩類：①單獨制成生物降解膜：不加入任何藥物或活性物質：②生物活性降 解膜：可根據應用部位的特點，在膜中加入生物活性物質,并保存其活性,置入人體后,生物活性 物質以可控速度釋放。 該項目選用生物相容性良好、并且具有抗菌性能的殼聚糖為主體材料，利用疏水作用力 和分子間氫鍵作用力，制備殼聚糖基低溫凝膠敷料，系統研究了多種離子對體系微觀結構、強 度以及吸水性的影響。利用該材料可制備出水凝膠敷料或多孔海綿敷料兩種形式，制備工藝簡 單，適合工業化生產。所制備的敷料柔韌性好、保濕能力強、不易與傷口粘連，并且具有一定 的止血和促進傷口結痂作用。

抗腫瘤分子靶向新藥 BZG 和光熱消融-化療靶向治療新模式的研究是以提高抗腫瘤效果，降低抗腫瘤藥物毒副作用為研究目的，以抗腫瘤分子靶向新藥的研發和現有化療藥物靶向治療新模式的創新這兩個關鍵問題為切入點進行系統研究。科研團隊經多年攻關，利用計算機模擬、化學合成篩選得到具有全新化學結構的激酶抑制劑已完成其產業化合成路線的優化。本項目以靶向治療為主導研究模式，集產學研于一體，提高了臨床轉化的可能性。

項目簡介： 隨著石油化學