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生物大分子藥物是21世紀藥物研究開發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。運用生物信息學(xué)和計算機輔助藥物設(shè)計方法開展蛋白質(zhì)工程藥物的分子設(shè)計是當今生物藥物的研究熱點。現(xiàn)在生物大分子藥物已被全球公認為21世紀藥物研究開發(fā)中最具尖端性及前沿性的研究領(lǐng)域，世界上所開展的所有最尖端、最先進的重大疾病治療方法均與生物大分子藥物有關(guān)，近年來蛋白質(zhì)工程技術(shù)為藥物的研究提供的有效的技術(shù)平臺，加快了開發(fā)理想蛋白質(zhì)工程藥物的進程. 當前心腦血管疾病已成為對人類健康的最大威脅之一，研究開發(fā)高效的溶栓藥已成為臨床的迫切要求，盡管現(xiàn)有的溶栓藥物療效肯定，但其中大多數(shù)藥物用藥劑量大,治療成本高, 還由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，在體內(nèi)極易降解，半衰期短或難以進入細胞內(nèi)，并有潛在的出血性以及服藥后血栓再生等缺點，如何提高溶栓藥物的靶向性，使藥物選擇性地作用于血栓部位，以減少不良反應(yīng)，是當前治療心血管疾病的一個亟待解決的問題，運用基因組、蛋白組研究的最新成果以及采用現(xiàn)代生物技術(shù)開發(fā)新型高效靶向的溶血栓新藥具有創(chuàng)新的學(xué)術(shù)價值和重大的社會意義及顯著經(jīng)濟效益。近年來蛋白質(zhì)工程技術(shù)將溶栓藥物與抗凝劑等連接成既具溶栓活性,又具抗凝雙重功能融合蛋白是目前國內(nèi)外第三代溶栓藥物研究的方向，新型溶栓劑的要求是具有多種功能綜合在一起的理想的溶栓制劑,既具有較高的溶栓活性,又具抑制血栓的功能,從而使溶栓劑具有較高的纖維蛋白的專一性,降低溶栓藥物使用后再栓塞形成的可能性。采用蛋白質(zhì)工程技術(shù)設(shè)計具有抗凝溶栓雙功能的新藥已經(jīng)成為現(xiàn)代藥學(xué)的研究重點。同時隨著基礎(chǔ)研究血栓形成機制的進一步闡明,血栓疾病的發(fā)生非單一靶點引發(fā)而是一種多靶點疾病，針對血栓形成的特點和不同靶點進行更有效的抗血栓形成的新藥研究是國內(nèi)外該領(lǐng)域的前沿。 本項目是一種具有成為新一代溶栓新藥的良好潛景的全新抗凝和溶栓雙重功效水蛭素12肽-瑞普替酶融合蛋白(HV12p-rPA) 。

本發(fā)明公開的基于多苯醚結(jié)構(gòu)的膨脹成炭阻燃耐熔滴共聚酯是在Ⅰ、Ⅱ表示的合成聚酯結(jié)構(gòu)單元的基礎(chǔ)上，引入了由Ⅲ表示的結(jié)構(gòu)單元經(jīng)無規(guī)共聚所組成，所制備的膨脹成炭阻燃耐熔滴共聚酯的特性粘數(shù)[η]為0.43-0.95dL/g，極限氧指數(shù)為25.5-34.5％；垂直燃燒等級V-2～V-0級；錐形量熱測試中峰值熱釋放速率p-HRR為198-658kW/m2。本發(fā)明還公開了其制備方法。由于本發(fā)明引入的含多苯醚結(jié)構(gòu)的單體能在高溫下發(fā)生重排反應(yīng)，形成多芳香環(huán)或多芳香含氧雜環(huán)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，因而具有極高的膨脹成炭速率和質(zhì)量，賦予了共聚酯優(yōu)異的阻燃性與耐熔滴性能。本發(fā)明共聚酯的制備有著成熟的工藝、簡單方便的操作，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明公開了一種硫酸頭孢喹諾的肺靶向PLGA微球制劑及其制備方法。所述靶向微球制劑是以硫酸頭孢喹諾為原料藥，以PLGA為載體，按原料藥與載體的重量比為1：5~20制得，本發(fā)明還提供了靶向微球制劑的制備方法。本發(fā)明的有益效果是：所制備的微球包封率在60%以上，85%以上的微球粒徑分布在7~35um范圍內(nèi)，因此微球制劑可靶向富集到肺部，有效提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用；同時可延長藥物在肺部的滯留時間，維持血藥濃度平穩(wěn)，起到長效的作用。

本項目為KIT ITD靶向的個性化胃腸道間質(zhì)瘤單克隆抗體藥物研究。本項目基于研究團隊的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究成果，獲得可以選擇性地抑制胃腸道間質(zhì)瘤靶點KIT的內(nèi)部重復(fù)串聯(lián)突變體（KIT ITD）的多個單克隆抗體，并在結(jié)構(gòu)、分子、細胞、整體動物四個層次評價單克隆抗體3G2的藥效和作用機制，從而確證GIST ITD突變體可以成為抗胃腸道間質(zhì)瘤的藥物靶標，并有望以此開發(fā)出KIT ITD靶向的個性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的“精準藥物”。3G2是首個選擇性針對胃腸道間質(zhì)瘤的突變體的單克隆抗體。鑒于單克隆抗體藥物較小分子藥物易呈遞高選擇性、副反應(yīng)更少的藥理學(xué)特點，3G2抗體更易成為個性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的藥物，它的發(fā)現(xiàn)順應(yīng)了當前“精準醫(yī)療”的大趨勢，可為GIST ITD患者提供“精準”的治療手段。

深圳國際研究生院王興軍教授團隊研發(fā)出一套穿戴式智能化隔離監(jiān)測系統(tǒng)和一套高通量非接觸式大規(guī)模疑似病患篩查系統(tǒng)。 “自動隔離監(jiān)測系統(tǒng)”采用可貼身佩戴的體溫傳感器，輕巧方便，可以佩戴于額頭或腋下等部位，可實時對體溫進行采集。采集的數(shù)據(jù)通過網(wǎng)關(guān)或手機傳至云服務(wù)平臺進行數(shù)據(jù)整合和數(shù)據(jù)可視化，當出現(xiàn)數(shù)據(jù)不正常或出現(xiàn)被隔離者離開監(jiān)測區(qū)域時，系統(tǒng)都會進行報警。對于在隔離期內(nèi)生理數(shù)據(jù)正常的人員，可以在一定時間之內(nèi)不用重復(fù)測量，避免重復(fù)檢查。 “高通量非接觸式大規(guī)模篩查設(shè)備”可以放置于火車站、地鐵站、海關(guān)等人流密度較高的區(qū)域，利用紅外熱成像設(shè)備和可見光采集設(shè)備，搭配智能算法，可以實現(xiàn)在高人流密度區(qū)域同時對多人非接觸式地、即時地采集體溫和血氧數(shù)據(jù)，及時篩查出疑似患者，預(yù)防輸入性病例。采集的數(shù)據(jù)將上傳至云平臺，用于進行公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)統(tǒng)計和數(shù)據(jù)交互。相關(guān)數(shù)據(jù)還能直接對接到衛(wèi)生部門，方便進行后續(xù)的跟蹤觀測、診斷治療。上述兩套系統(tǒng)可以為疫情隔離監(jiān)測和大規(guī)模排查篩查提供全覆蓋的服務(wù)，猶如“防疫天眼”，產(chǎn)品正在加緊研發(fā)。

該項目是在國家自然科學(xué)基金《肌球蛋白輕鏈激酶基因調(diào)控在腫瘤細胞轉(zhuǎn)移中作用》和《肌球蛋白輕鏈激酶在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用及其分子機理研究》項目的資助下完成的。目前，正在應(yīng)用高轉(zhuǎn)移傾向的人乳腺癌細胞系進行腫瘤轉(zhuǎn)移分子機理的研究。/line腫瘤的侵襲與移轉(zhuǎn)是惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特性之一，也是腫瘤患者死亡的重要原因。然而，有關(guān)轉(zhuǎn)移的確切機制目前尚不十分清楚。因此，腫瘤轉(zhuǎn)移一直是腫瘤學(xué)研究的一個熱點。建立理想的腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型對深入進行腫瘤轉(zhuǎn)移的研究具有重要的意義。SCID鼠為嚴重聯(lián)合免疫缺陷（Severecombinedimmunodeficiency，SCID）鼠，幾乎完全喪失T和B淋巴細胞免疫功能，缺乏體液和細胞免疫功能。本方法2003年6月27日申請了國家發(fā)明專利，申請?zhí)枺?3130264.5，我們應(yīng)用SCID鼠腫瘤轉(zhuǎn)移動物模型，從乳腺癌細胞系MCF-7篩選到了一株具有高轉(zhuǎn)移傾向的乳腺癌細胞株，命名為LM-MCF-7，為乳腺癌MCF-7細胞的轉(zhuǎn)移亞克隆。/line技術(shù)指標和成熟程度：本發(fā)明采用含有小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液培養(yǎng)LM-MCF-7細胞，使其能體外長期生長和穩(wěn)定傳代。經(jīng)實驗觀察與驗證，體外生長的LM-MCF-7具有典型的上皮樣形態(tài)，接觸生長抑制喪失。遺傳學(xué)研究證實該細胞為異倍體，染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變嚴重，符合惡性腫瘤的遺傳學(xué)特征。該細胞SCID鼠接種成瘤率為100％，與MCF-7細胞相比成瘤早，轉(zhuǎn)移快，轉(zhuǎn)移臟器范圍更廣泛。經(jīng)檢測，LM-MCF-7細胞系仍保留瘤組織原有的生物學(xué)特性，它的建立可為乳腺癌轉(zhuǎn)移機制的基礎(chǔ)研究和臨床的干預(yù)研究提供理性的配對細胞模型。

本發(fā)明屬于鈣鈦礦結(jié)構(gòu)環(huán)境協(xié)調(diào)性壓電陶瓷領(lǐng)域，特別涉及一種鈮酸鉀鈉-鋯鈦酸鉍鉀/鋰系無鉛壓電陶瓷，該無鉛壓電陶瓷由通式(1-x)K0.5Na0.5NbO3-xBi0.5M0.5Zr1-yTiyO3表示，式中，0＜x≤0.05，0≤y≤0.3，M為K或Li。本發(fā)明所述無鉛壓電陶瓷具有良好的壓電和介電性能，所用原料價格相對低廉，不含貴金屬或有毒金屬原料。

1 項目介紹近年來，汽車電子化程度的高低已成為衡量汽車綜合性能和現(xiàn)代化技術(shù)水平的重要標志。自上世紀 80 年代以來，制動系統(tǒng)電控水平不斷提高，出現(xiàn)了以 ABS、 EBD、 ESP 為代表的若干主動安全電子控制系統(tǒng)，廣泛裝配在各種類型的道路車輛上。這些電子系統(tǒng)最重要的特征是：技術(shù)附加值高性能評價標準苛刻可靠性要求嚴格以往由于開發(fā)過程具有較高的資金和技術(shù)門檻，此類產(chǎn)品的市場僅由少數(shù)幾家歐美大型零部件商分割占據(jù)。在中國汽車工業(yè)飛速發(fā)展的今天，已有多家本土零部件廠商涉足這一巨大市場，推出了初期產(chǎn)品，獲得了少量市場份額，但面臨技術(shù)門檻、性能瓶頸和資金壓力，遲遲不能取得有效突破。 目前商用車氣壓制動領(lǐng)域及乘用車液壓制動領(lǐng)域均面臨著普通 ABS 產(chǎn)品全面普及， ESP 等高端產(chǎn)品利潤豐厚的良好市場態(tài)勢，把握技術(shù)機遇、提升產(chǎn)品市場競爭力要從以下兩方面入手： （ 1） 降低開發(fā)成本：縮短樣機研發(fā)時間，爭取市場主動權(quán)；降低測試（ 包括室內(nèi)及道路實驗） 費用，節(jié)約直接開銷。 （ 2） 提高產(chǎn)品品質(zhì)：保證產(chǎn)品在復(fù)雜行車狀態(tài)下的控制性能，及實車環(huán)境條件下的電氣性能及電磁兼容性能。 清華大學(xué)追蹤汽車電子行業(yè)技術(shù)發(fā)展最新趨勢，總結(jié)形成了一整套能夠支撐 ABS、 ESP 等復(fù)雜電控單元（ ECU）開發(fā)的配套技術(shù)，涵蓋產(chǎn)品開發(fā)——室內(nèi)測試——道路匹配的各個階段，尤其是硬件在環(huán)仿真（ Hardware-In-Loop Simulation——HIL 仿真）測試及 EMC 電磁兼容性測試兩個關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域取得了階段性成果，有效縮短了產(chǎn)品開發(fā)周期并極大節(jié)省了測試費用。HIL 仿真測試技術(shù)： HIL 仿真測試是一種將全套 ECU+執(zhí)行器硬件植入軟件環(huán)境，通過軟硬件協(xié)同工作實現(xiàn)運行工況逼真模擬的工程應(yīng)用技術(shù)，被 Bosch 等著名廠商廣泛采用，是業(yè)內(nèi)公認的提高開發(fā)效率，降低開發(fā)費用的有效途徑。我處開發(fā)的 HIL 測試設(shè)備可實現(xiàn)如下功能： （ 1） 測量制動系部件性能，指導(dǎo) ECU 控制原理開發(fā)； （ 2） 構(gòu)建室內(nèi)車輛運行模擬環(huán)境，銜接道路測試； （ 3） 構(gòu)建標準測試工況，實現(xiàn)同類產(chǎn)品同等條件橫向?qū)Ρ龋?（ 4） 安全模擬極限道路運行工況，確定道路實驗安全邊界； （ 5） 安全模擬部件故障運行模式，評估部件失效對行駛安全的風(fēng)險。 實際運用中， HIL 設(shè)備實現(xiàn)了 ECU 控制邏輯實現(xiàn)——室內(nèi) HIL 測試——道路定型三階段的順利銜接，大量 ECU 控制功能的驗證及深入改進可在室內(nèi)完成，不斷豐富的仿真運行工況還有效的降低了產(chǎn)品開發(fā)對于道路試驗的依賴，縮短了控制功能改進周期，降低了路試強度，控制了技術(shù)風(fēng)險和成本膨脹。EMC 電磁兼容性測試技術(shù)： ECU 等電子部件在實車環(huán)境下的可靠性是產(chǎn)品品質(zhì)的重要體現(xiàn)。制動相關(guān)電子產(chǎn)品在外界干擾下的故障運行將帶來極嚴重的安全隱患。我處除有能力按照 ISO16750《道路車輛電氣及電子設(shè)備的環(huán)境條件和試驗》等標準完成產(chǎn)品可靠性的一般性檢驗，還在汽車電子的電磁兼容性方向開展了著重以下兩方面工作： （ 1） ISO7637-2： 2004《道路車輛由傳導(dǎo)和耦合引起的電騷擾》標準測試環(huán)境建設(shè)引進瑞士 EM Test 公司 LD200、 UCS200、 VDS200 等測試設(shè)備，構(gòu)建完成了能夠進行較全面的車輛零部件 EMC 瞬態(tài)傳導(dǎo)試驗的正規(guī)化電子實驗室，能夠有效的模擬通過線纜傳遞的干擾甚至破環(huán)信號，是控制器 ECU 電氣可靠性品質(zhì)的有效保證手段。 （ 2） 特殊功能電路的專業(yè)化測試 針對電控制動系統(tǒng)的專門應(yīng)用，對輪速調(diào)理、電磁閥智能驅(qū)動、電機控制單元等特定功能電路進行了針對性研究，提出了縮減成本、提升性能的若干備選技術(shù)方案。 現(xiàn)有大型設(shè)備： 經(jīng)過多年實際使用及改進，已有能力設(shè)計制造適合多種車輛類型（客車、半掛列車、輕型乘用車等）、多種電控系統(tǒng)（氣制動及液壓制動 ABS、 ESP 等）的 HIL 仿真測試系統(tǒng)，運行中設(shè)備包括： （ 1） 商用車氣壓制動仿真測試系統(tǒng) 最大支持三軸商用車（可變形適合 6×6、 6×4、 6×2、 4×2 等配置）氣制動系統(tǒng)的 ABS、 ASR、EBS 等控制器開發(fā)。 （ 2） 乘用車液壓制動仿真測試系統(tǒng) 支持中小型乘用車液壓制動系統(tǒng) ABS/EBD(4S/4M 或 4S/3M)、 TCS、 ESP 等控制器開發(fā)。2 應(yīng)用說明經(jīng)過多年校企合作，在前述各種配套技術(shù)支持下， 已經(jīng)實現(xiàn)了多款控制器 ECU 的開發(fā)并已向市場推廣，除在研產(chǎn)品外，主要的產(chǎn)業(yè)化成果如下：商用車氣制動 4S/4M ABS 控制系統(tǒng)商用車氣制動 ABS/ASR 控制系統(tǒng)掛車/半掛車氣制動 2S/2M ABS 控制系統(tǒng)乘用車液壓制動 4S/4M、 4S/3M ABS 控制系統(tǒng)

1 項目介紹近年來，汽車電子化程度的高低已成為衡量汽車綜合性能和現(xiàn)代化技術(shù)水平的重要標志。自上世紀 80 年代以來，制動系統(tǒng)電控水平不斷提高，出現(xiàn)了以 ABS、 EBD、 ESP 為代表的若干主動安全電子控制系統(tǒng)，廣泛裝配在各種類型的道路車輛上。這些電子系統(tǒng)最重要的特征是：技術(shù)附加值高性能評價標準苛刻可靠性要求嚴格以往由于開發(fā)過程具有較高的資金和技術(shù)門檻，此類產(chǎn)品的市場僅由少數(shù)幾家歐美大型零部件商分割占據(jù)。在中國汽車工業(yè)飛速發(fā)展的今天，已有多家本土零部件廠商涉足這一巨大市場，推出了初期產(chǎn)品，獲得了少量市場份額，但面臨技術(shù)門檻、性能瓶頸和資金壓力，遲遲不能取得有效突破。 目前商用車氣壓制動領(lǐng)域及乘用車液壓制動領(lǐng)域均面臨著普通 ABS 產(chǎn)品全面普及， ESP 等高端產(chǎn)品利潤豐厚的良好市場態(tài)勢，把握技術(shù)機遇、提升產(chǎn)品市場競爭力要從以下兩方面入手： （ 1） 降低開發(fā)成本：縮短樣機研發(fā)時間，爭取市場主動權(quán)；降低測試（ 包括室內(nèi)及道路實驗） 費用，節(jié)約直接開銷。 （ 2） 提高產(chǎn)品品質(zhì)：保證產(chǎn)品在復(fù)雜行車狀態(tài)下的控制性能，及實車環(huán)境條件下的電氣性能及電磁兼容性能。 清華大學(xué)追蹤汽車電子行業(yè)技術(shù)發(fā)展最新趨勢，總結(jié)形成了一整套能夠支撐 ABS、 ESP 等復(fù)雜電控單元（ ECU）開發(fā)的配套技術(shù)，涵蓋產(chǎn)品開發(fā)——室內(nèi)測試——道路匹配的各個階段，尤其是硬件在環(huán)仿真（ Hardware-In-Loop Simulation——HIL 仿真）測試及 EMC 電磁兼容性測試兩個關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域取得了階段性成果，有效縮短了產(chǎn)品開發(fā)周期并極大節(jié)省了測試費用。HIL 仿真測試技術(shù)： HIL 仿真測試是一種將全套 ECU+執(zhí)行器硬件植入軟件環(huán)境，通過軟硬件協(xié)同工作實現(xiàn)運行工況逼真模擬的工程應(yīng)用技術(shù)，被 Bosch 等著名廠商廣泛采用，是業(yè)內(nèi)公認的提高開發(fā)效率，降低開發(fā)費用的有效途徑。我處開發(fā)的 HIL 測試設(shè)備可實現(xiàn)如下功能： （ 1） 測量制動系部件性能，指導(dǎo) ECU 控制原理開發(fā)； （ 2） 構(gòu)建室內(nèi)車輛運行模擬環(huán)境，銜接道路測試； （ 3） 構(gòu)建標準測試工況，實現(xiàn)同類產(chǎn)品同等條件橫向?qū)Ρ龋?（ 4） 安全模擬極限道路運行工況，確定道路實驗安全邊界； （ 5） 安全模擬部件故障運行模式，評估部件失效對行駛安全的風(fēng)險。 實際運用中， HIL 設(shè)備實現(xiàn)了 ECU 控制邏輯實現(xiàn)——室內(nèi) HIL 測試——道路定型三階段的順利銜接，大量 ECU 控制功能的驗證及深入改進可在室內(nèi)完成，不斷豐富的仿真運行工況還有效的降低了產(chǎn)品開發(fā)對于道路試驗的依賴，縮短了控制功能改進周期，降低了路試強度，控制了技術(shù)風(fēng)險和成本膨脹。EMC 電磁兼容性測試技術(shù)： ECU 等電子部件在實車環(huán)境下的可靠性是產(chǎn)品品質(zhì)的重要體現(xiàn)。制動相關(guān)電子產(chǎn)品在外界干擾下的故障運行將帶來極嚴重的安全隱患。我處除有能力按照 ISO16750《道路車輛電氣及電子設(shè)備的環(huán)境條件和試驗》等標準完成產(chǎn)品可靠性的一般性檢驗，還在汽車電子的電磁兼容性方向開展了著重以下兩方面工作： （ 1） ISO7637-2： 2004《道路車輛由傳導(dǎo)和耦合引起的電騷擾》標準測試環(huán)境建設(shè)引進瑞士 EM Test 公司 LD200、 UCS200、 VDS200 等測試設(shè)備，構(gòu)建完成了能夠進行較全面的車輛零部件 EMC 瞬態(tài)傳導(dǎo)試驗的正規(guī)化電子實驗室，能夠有效的模擬通過線纜傳遞的干擾甚至破環(huán)信號，是控制器 ECU 電氣可靠性品質(zhì)的有效保證手段。 （ 2） 特殊功能電路的專業(yè)化測試 針對電控制動系統(tǒng)的專門應(yīng)用，對輪速調(diào)理、電磁閥智能驅(qū)動、電機控制單元等特定功能電路進行了針對性研究，提出了縮減成本、提升性能的若干備選技術(shù)方案。 現(xiàn)有大型設(shè)備： 經(jīng)過多年實際使用及改進，已有能力設(shè)計制造適合多種車輛類型（客車、半掛列車、輕型乘用車等）、多種電控系統(tǒng)（氣制動及液壓制動 ABS、 ESP 等）的 HIL 仿真測試系統(tǒng)，運行中設(shè)備包括： （ 1） 商用車氣壓制動仿真測試系統(tǒng) 最大支持三軸商用車（可變形適合 6×6、 6×4、 6×2、 4×2 等配置）氣制動系統(tǒng)的 ABS、 ASR、EBS 等控制器開發(fā)。 （ 2） 乘用車液壓制動仿真測試系統(tǒng) 支持中小型乘用車液壓制動系統(tǒng) ABS/EBD(4S/4M 或 4S/3M)、 TCS、 ESP 等控制器開發(fā)。2 應(yīng)用說明經(jīng)過多年校企合作，在前述各種配套技術(shù)支持下， 已經(jīng)實現(xiàn)了多款控制器 ECU 的開發(fā)并已向市場推廣，除在研產(chǎn)品外，主要的產(chǎn)業(yè)化成果如下：商用車氣制動 4S/4M ABS 控制系統(tǒng)商用車氣制動 ABS/ASR 控制系統(tǒng)掛車/半掛車氣制動 2S/2M ABS 控制系統(tǒng)乘用車液壓制動 4S/4M、 4S/3M ABS 控制系統(tǒng)