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一例基于銥(III)配合物的胃癌診療試劑（FerriIridium）。FerriIridium可被腫瘤細胞溶酶體的不穩(wěn)定鐵池（LIP）特異性激活，生成兼具抗腫瘤活性與磷光發(fā)光的次級產物。據了解，這是首例Fe(III)激活的溶酶體靶向銥(III)前藥用于胃癌診療。       腫瘤微環(huán)境與腫瘤生長、免疫逃逸、耐藥性獲得、腫瘤炎癥等息息相關，針對腫瘤微環(huán)境的識別探針或抗腫瘤前藥的研究，特別是二者合一的診療一體化試劑，在腫瘤診斷、精準治療等領域具有廣闊的應用前景。       鐵通常被認為是非致癌元素。近期的研究表明，腫瘤的形成和生長與細胞中鐵的過量存在具有正相關性。由于鐵與細胞內的氧化循環(huán)、自由基生成有著密切的聯系，鐵穩(wěn)態(tài)失調在癌癥等多種疾病中被發(fā)現。但是針對腫瘤細胞不穩(wěn)定鐵池(LIP)的抗腫瘤診療一體化試劑目前尚鮮見報道。 FerriIridium對腫瘤細胞和正常細胞具有高選擇性。低毒的FerriIridium通過胞吞途徑被胃癌細胞攝取后，兒茶酚基團與溶酶體中的三價鐵離子螯合并被其氧化產生中間體。在溶酶體的酸性條件下，中間產物進一步水解生成對苯醌類化合物和具有線粒體靶向性的配合物Ir-NH2。對苯醌類化合物和Ir-NH2通過干擾細胞呼吸鏈、產生活性氧物質實現協同抗腫瘤效果。連續(xù)兩周的給藥后，FerriIridium在裸鼠腫瘤模型中表現出了非常良好的抗腫瘤活性。此外，利用Ir-NH2的強磷光發(fā)射，在細胞層次和裸鼠腫瘤模型中均實現了對于胃癌細胞的識別。

1.痛點問題 自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學界對其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。 IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號通路交匯的最重要的節(jié)點。IRAK4和MyD88通過形成復合物來開啟下游各種與免疫反應或細胞生長相關的基因表達。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號分子的激酶，又同時起到形成復合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現有技術已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無法破壞復合物的形成來徹底阻斷炎癥反應信號的產生。而PROTAC技術可通過降解靶蛋白同時阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對于常規(guī)的激酶抑制劑產生更好的抑制炎癥反應效果。 2.解決方案 本項成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強的抑制炎癥反應的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機制的抗炎小分子藥物，同時拓展該類分子在癌癥治療中的作用。 PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實現靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識別，最終導致靶蛋白降解。 合作需求 項目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團隊或第三方資金投入。

在我國，膀胱癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中占第一位，在經濟、社會發(fā)展 中造成了嚴重的損失，危害十分嚴重。傳統(tǒng)的放、化療存在抗腫瘤能 力低、殺傷指數過小、副作用大等缺點。治療效果遠遠不能令人滿意。 因此，探索新的治療理念、策略和途徑，提高膀胱腫瘤的治療效果， 顯得十分迫切。 腺病毒是理想的腫瘤基因治療和生物治療載體。腺病毒載體由于 具有易于制備高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期細胞以及不整合 到宿主基因組等優(yōu)點而成為

本項目屬于腫瘤靶向藥物的體外藥敏檢測，是基于化學靶向藥與 其靶蛋白在細胞死亡時也可結合的特性，設計并合成特異性發(fā)光基團與靶向藥連接，得到一系列候選探針，經細胞篩選、裸鼠荷瘤切片共 定位、人源病理樣本孵育驗證，篩選獲得靶向藥探針。將探針與患者 活檢樣本共孵育后，通過檢測其熒光分布及強度即可直接得知患者對 該靶向藥的敏感程度，從而給予患者更加精準的給藥建議。該技術檢 測耗時短、結果準確、方法便捷、易于推廣，能夠與基于大數據的基 因檢測技術形成很好的互補融合，幫助臨床醫(yī)生為患者制定出更加精 準的診療方案。 技術創(chuàng)新點： 該探針能夠實現將靶向藥與患者活檢樣本的結合情況進行原位 顯色并相對定量，其熒光的分布及強度直接提示患者對該靶向藥的敏 感程度，目前國內尚無其他技術能夠實現。該技術能夠彌補基因檢測 只能從基因水平間接預測藥物敏感度的不足，給出的結果更為準確和 個性化。目前我們已合成并檢測了包括 3 種肺癌靶向藥探針在內的 6 種探針，項目一期預計合成國內已上市的 6 種肺癌化學靶向藥的全部 探針。 市場應用前景： 近年來精準醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展愈發(fā)蓬勃，2016 年其國內市場估值 已達百億。精準醫(yī)療大致分為精準診斷和精準治療兩大板塊，目前精 準診斷一般依靠間接法或直接法。間接法主要通過基因及表觀遺傳學 檢測和大數據分析，對同一亞型的患者給出相同的診療方案，其準確 性強烈依賴于基因檢測的準確性及大數據庫的完善程度。一代 Sanger 測序雖成本較低易于普及，但只能檢測單基因突變，且靈敏度較低、 檢測耗時長、工作量大，無法滿足龐大的測序需求；二代測序 NGS 具 有通量高、敏感度強、能夠獲得未知突變信息等優(yōu)勢，但其儀器和試 劑要求極高價格昂貴，且能夠準確解讀數據的科研人員十分稀缺。同時，基因檢測不能檢出基因表達過程中旁路對于待測基因表達的影響， 將直接導致給藥建議有誤差。直接法主要是腫瘤藥敏技術，如 MTT 比色法、ATP 熒光檢測法等，需要依托原代腫瘤細胞培養(yǎng)技術，該技 術由于巨大的個體化差異，成功率很不穩(wěn)定，使得該類技術普及困難。 基于以上情況，開發(fā)一種更加精準敏銳且操作便捷、易于推廣的腫瘤 精準給藥篩查技術，是十分有必要的。該技術能夠與現有的精準診斷 技術形成強有力的互補，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地為患者制定治療方 案，為患者爭取更大的生存機會，為國內精準醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展提供一 個全新的思路。 合作方式： 融資共同開發(fā)，優(yōu)先與第三方檢測機構進行合作。 鑒于技術保密性，暫未申請專利。

腎功能衰竭是一種常見的臨床疾病，腎移植則被認為是治療終末期腎病患者的最有效方法。近年來，隨著手術操作的日漸成熟，移植免疫的深入研究、組織配型技術的逐漸完善和新型免疫抑制劑的廣泛聯合應用，腎移植的成功率有了很大提升，早期存活率大幅度提高。然而，術后免疫排斥反應的發(fā)生仍然是影響移植腎長期存活的危險要素，腎移植受者的長期存活依然是困擾移植界的一大難題。 以環(huán)孢素A為代表的鈣調磷酸酶抑制劑的問世，極大降低了急性排斥反應的發(fā)生幾率，提高了移植物的存活率。然而，這些免疫抑制劑卻是一把雙刃劍，它不

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本項目為KIT ITD靶向的個性化胃腸道間質瘤單克隆抗體藥物研究。本項目基于研究團隊的結構生物學研究成果，獲得可以選擇性地抑制胃腸道間質瘤靶點KIT的內部重復串聯突變體（KIT ITD）的多個單克隆抗體，并在結構、分子、細胞、整體動物四個層次評價單克隆抗體3G2的藥效和作用機制，從而確證GIST ITD突變體可以成為抗胃腸道間質瘤的藥物靶標，并有望以此開發(fā)出KIT ITD靶向的個性化治療胃腸道間質瘤的“精準藥物”。3G2是首個選擇性針對胃腸道間質瘤的突變體的單克隆抗體。鑒于單克隆抗體藥物較小分子藥物易呈遞高選擇性、副反應更少的藥理學特點，3G2抗體更易成為個性化治療胃腸道間質瘤的藥物，它的發(fā)現順應了當前“精準醫(yī)療”的大趨勢，可為GIST ITD患者提供“精準”的治療手段。

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生物大分子藥物是21世紀藥物研究開發(fā)中最有前景的領域之一。運用生物信息學和計算機輔助藥物設計方法開展蛋白質工程藥物的分子設計是當今生物藥物的研究熱點。現在生物大分子藥物已被全球公認為21世紀藥物研究開發(fā)中最具尖端性及前沿性的研究領域，世界上所開展的所有最尖端、最先進的重大疾病治療方法均與生物大分子藥物有關，近年來蛋白質工程技術為藥物的研究提供的有效的技術平臺，加快了開發(fā)理想蛋白質工程藥物的進程. 當前心腦血管疾病已成為對人類健康的最大威脅之一，研究開發(fā)高效的溶栓藥已成為臨床的迫切要求，盡管現有的溶栓藥物療效肯定，但其中大多數藥物用藥劑量大,治療成本高, 還由于缺乏組織特異性和病變部位的靶向性，在體內極易降解，半衰期短或難以進入細胞內，并有潛在的出血性以及服藥后血栓再生等缺點，如何提高溶栓藥物的靶向性，使藥物選擇性地作用于血栓部位，以減少不良反應，是當前治療心血管疾病的一個亟待解決的問題，運用基因組、蛋白組研究的最新成果以及采用現代生物技術開發(fā)新型高效靶向的溶血栓新藥具有創(chuàng)新的學術價值和重大的社會意義及顯著經濟效益。近年來蛋白質工程技術將溶栓藥物與抗凝劑等連接成既具溶栓活性,又具抗凝雙重功能融合蛋白是目前國內外第三代溶栓藥物研究的方向，新型溶栓劑的要求是具有多種功能綜合在一起的理想的溶栓制劑,既具有較高的溶栓活性,又具抑制血栓的功能,從而使溶栓劑具有較高的纖維蛋白的專一性,降低溶栓藥物使用后再栓塞形成的可能性。采用蛋白質工程技術設計具有抗凝溶栓雙功能的新藥已經成為現代藥學的研究重點。同時隨著基礎研究血栓形成機制的進一步闡明,血栓疾病的發(fā)生非單一靶點引發(fā)而是一種多靶點疾病，針對血栓形成的特點和不同靶點進行更有效的抗血栓形成的新藥研究是國內外該領域的前沿。 本項目是一種具有成為新一代溶栓新藥的良好潛景的全新抗凝和溶栓雙重功效水蛭素12肽-瑞普替酶融合蛋白(HV12p-rPA) 。