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磁共振成像具有高的時(shí)空分辨率、安全性及相對(duì)低的收費(fèi)，敏感性也因?yàn)樵煊皠┑氖褂枚@得大大提高。磁性納米氧化鐵是目前眾多無(wú)機(jī)納米材料中唯一獲得FDA批準(zhǔn)而應(yīng)用于肝臟、淋巴被動(dòng)靶向的磁共振造影劑，其有效性和安全性已經(jīng)獲得認(rèn)可。為了更好地實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化靶向影像學(xué)診斷，急需研制下一代特異性主動(dòng)靶向的磁共振造影劑。

本技術(shù)提供了一種腸道靶向 pH 敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系及 其制備方法和應(yīng)用。本技術(shù)以羧甲基殼聚糖、阿拉伯膠分別為聚陽(yáng)離子和聚陰 離子構(gòu)成復(fù)凝聚體系，采用京尼平作為交聯(lián)劑來(lái)提高其在胃液強(qiáng)酸性（pH1.2） 環(huán)境下的穩(wěn)定性，作為微膠囊壁材包埋芯材時(shí)，使芯材免受胃部強(qiáng)酸性環(huán)境的 破壞，能實(shí)現(xiàn)在腸道（pH6.8-7.4）溶脹而靶向釋放芯材的目的。解決了現(xiàn)有技 術(shù)中復(fù)凝聚微膠囊機(jī)械強(qiáng)度較差、在偏離復(fù)凝聚反應(yīng)最適 pH 值時(shí)易發(fā)生解離而 失去穩(wěn)定性的問(wèn)題。 技術(shù)特點(diǎn)：本技術(shù)采用京尼平作為交聯(lián)劑交聯(lián)羧甲基殼聚糖-阿拉伯膠復(fù)凝 聚體系時(shí)，不需要調(diào)節(jié)溫度和 pH 值。與現(xiàn)有交聯(lián)技術(shù)比較，本技術(shù)采用的交聯(lián) 劑安全、高效，而且生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單易行，易于規(guī)模化生產(chǎn)，具有良好的市場(chǎng)應(yīng) 用前景。所述腸道靶向 pH 敏感性復(fù)凝聚微膠囊在模擬胃液中不離解、在模擬腸 液中溶脹而靶向釋放芯材。 應(yīng)用領(lǐng)域及前景：本技術(shù)既可以用于水溶性功能成分的包埋，又可用于脂 溶性功能成分的包埋，可保護(hù)芯材免受胃液強(qiáng)酸性環(huán)境的破壞，將芯材安全輸 送到腸道進(jìn)行靶向釋放，提高其生物利用率。該技術(shù)拓展了復(fù)凝聚微囊化技術(shù) 在食品工業(yè)中實(shí)現(xiàn)腸道靶向釋放的應(yīng)用領(lǐng)域。

一套完備的包裹化療藥物的ATMPs制備體系及工藝；一套療效測(cè)算模式和規(guī)范化臨床應(yīng)用推廣方案；一個(gè)個(gè)體化靶向生物化療創(chuàng)新治療生物大數(shù)據(jù)云平臺(tái)。

磁共振成像具有高的時(shí)空分辨率、安全性及相對(duì)低的收費(fèi)，敏感性也因?yàn)樵煊皠┑氖褂枚@得大大提高。磁性納米氧化鐵是目前眾多無(wú)機(jī)納米材料中唯一獲得FDA批準(zhǔn)而應(yīng)用于肝臟、淋巴被動(dòng)靶向的磁共振造影劑，其有效性和安全性已經(jīng)獲得認(rèn)可。為了更好地實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化靶向影像學(xué)診斷，急需研制下一代特異性主動(dòng)靶向的磁共振造影劑。腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移離不開(kāi)新生血管的形成，其已經(jīng)成為腫瘤診療的重要靶點(diǎn)，并且具有相對(duì)穩(wěn)定性和廣譜性，適用于多種實(shí)體腫瘤，包括原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤。本課題組經(jīng)過(guò)多年研發(fā)攻關(guān)，成功研制了一種廣譜實(shí)體腫瘤靶向診斷磁共振造影劑（已申請(qǐng)專(zhuān)利），主要組成為超小磁性氧化鐵納米顆粒與其表面偶聯(lián)的特異性環(huán)肽分子，目前已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)對(duì)小鼠乳腺癌皮下移植瘤、乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移瘤、惡性淋巴瘤皮下移植瘤、肝原位腫瘤（直徑3mm）等動(dòng)物模型腫瘤新生血管的主動(dòng)靶向磁共振成像，造影劑特異性強(qiáng)、能清晰描繪腫瘤邊界，并且簡(jiǎn)單實(shí)用、安全有效、具有廣譜性，將廣泛應(yīng)用于腫瘤治療前的個(gè)體化精準(zhǔn)診斷及治療效果的評(píng)估，具有廣闊的臨床需求和市場(chǎng)前景。

本發(fā)明公開(kāi)了一種腫瘤靶向多肽光敏劑鍵合物，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。所述的腫瘤靶向多肽光敏劑鍵 合物的結(jié)構(gòu)為 A-B-C-D，其中，A 為光動(dòng)力學(xué)治療光敏劑，B 為含正電荷的細(xì)胞穿膜肽片段，C 為基質(zhì) 金屬蛋白酶特異性識(shí)別多肽片段，D 為含負(fù)電荷的多肽片段。本發(fā)明公開(kāi)的多肽光敏劑鍵合物可以顯著 提高光動(dòng)力學(xué)治療光敏劑在生理?xiàng)l件下的穩(wěn)定性，極大的減少光動(dòng)力學(xué)

通過(guò)對(duì)杜鵑素的結(jié)構(gòu)修飾，我們發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)新型微管靶向化合物。體外處理培養(yǎng)細(xì)胞，可完全阻止細(xì)胞增殖和分裂，細(xì)胞形態(tài)變圓、變大，細(xì)胞周期阻滯在 G2/M 期，并誘發(fā)細(xì)胞凋亡，細(xì)胞內(nèi)微管排列變得紊亂。胞外微管動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)該類(lèi)化合物抑制微管的聚合。現(xiàn)有結(jié)果證實(shí)該類(lèi)化合物較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性。

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病，盡管自1942年耶魯大學(xué)的Gilman等首次證明鹽酸氮芥對(duì)小鼠Gardner淋巴瘤有治療作用以來(lái)，腫瘤的藥物治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，并成為當(dāng)前臨床治療不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐藥等問(wèn)題仍然是臨床腫瘤藥物治療遇到的主要障礙。新的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制的創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研發(fā)是改變腫瘤治療現(xiàn)狀的重要途徑，也是新世紀(jì)抗腫瘤藥物研究的主導(dǎo)方向。 根據(jù)前期合成構(gòu)效關(guān)系的研究基礎(chǔ)上，對(duì)靶點(diǎn)Pim蛋白激酶進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。結(jié)合Pim-1蛋白晶體結(jié)構(gòu)的對(duì)接研究，構(gòu)建新的類(lèi)似化合庫(kù)。通過(guò)對(duì)候選化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選和系統(tǒng)地體外酶水平和細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系，提煉3D藥效團(tuán)。對(duì)篩選出的1-2個(gè)成藥性高的化合物進(jìn)行激酶選擇性研究和體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，為一類(lèi)基于新靶點(diǎn)藥物研發(fā)提供重要依據(jù)。 通過(guò)研究建立一套快速、有效針對(duì)Pim激酶的藥效團(tuán)模擬，虛擬篩選的組合化學(xué)方法學(xué)。通過(guò)系統(tǒng)研究候選化合物結(jié)構(gòu)、分子量大小、成藥性和功能基等因素與細(xì)胞、酶抑制能力以及毒性大小等的關(guān)系，篩選出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制劑，用于腫瘤模型的綜合考察。為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的針對(duì)抗腫瘤藥物，奠定良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。在已建立小鼠腫瘤模型上，綜合考察Pim激酶抑制劑在體內(nèi)對(duì)腫瘤的治療效果。為Pim激酶在動(dòng)物體內(nèi)的新功能探討提供更多的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 通過(guò)本項(xiàng)目的實(shí)施，將獲合成50個(gè)以上TZD類(lèi)似物，經(jīng)過(guò)體外和體內(nèi)篩選，爭(zhēng)取獲得 1-2個(gè)結(jié)構(gòu)新穎、具有高活性，毒副作用較低的抗腫瘤藥物的候選化合物。通過(guò)探討噻唑二酮類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)與激酶選擇性的關(guān)系，以及通過(guò)腫瘤動(dòng)物模型的研究，進(jìn)一步豐富Pim激酶的新功能及通過(guò)新的信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制凋亡的研究?jī)?nèi)容。

利用高通量二代測(cè)序技術(shù)，只需患者抽一管血，就可以一次性檢測(cè)出與49個(gè)腫瘤相關(guān)基因的突變情況（如下圖）。所有患者的腫瘤組織均存在EGFR基因突變，并且接受了EGFR靶向治療。 二代測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半的患者存在EGFR基因以外的基因改變（共存突變）。存在共存突變的患者，有效率只有44%，平均腫瘤控制時(shí)間6.2個(gè)月，平均生存期22.7個(gè)月；而不存在共存突變的患者，有效率達(dá)到77%，平均腫瘤控制時(shí)間18.77個(gè)月。?  這個(gè)研究體現(xiàn)了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的精髓。它的結(jié)果提示我們，EGFR基因突變并非想象中那么“單純美好”。超過(guò)一半的EGFR突變患者合并有抑癌基因及癌基因改變，并且與EGFR靶向藥更差的療效相關(guān)。對(duì)于這部分病人，目前還沒(méi)有更好的治療方法，未來(lái)需要探索聯(lián)合或者續(xù)貫治療，來(lái)逆轉(zhuǎn)這些患者的不良療效。這個(gè)研究也告訴我們，對(duì)肺癌患者的基因檢測(cè)，不能僅僅滿足于個(gè)別基因，應(yīng)該更全面地確定腫瘤的基因改變，才能更好地指導(dǎo)靶向治療。

不論腫瘤的來(lái)源、位置和種類(lèi)，對(duì)其進(jìn)行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰(zhàn)。北京師范大學(xué)范樓珍教授課題組研發(fā)了一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似大的氨基酸的碳量子點(diǎn)（LAAM CQDs)有望解決這一問(wèn)題。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個(gè)游離的α-氨基酸基團(tuán)，通過(guò)大中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）介導(dǎo)內(nèi)吞高選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于LAT1 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)而只在少數(shù)組織 (血腦屏障、胎盤(pán)、脾臟、睪丸和結(jié)腸等)表達(dá)，因此，LAAM TC-CQDs對(duì)癌細(xì)胞具有廣譜的精準(zhǔn)靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發(fā)射熒光，成功用于多種腫瘤細(xì)胞的成像以及荷瘤鼠體內(nèi)熒光和光聲雙模態(tài)成像。通過(guò)共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細(xì)胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細(xì)胞攝取，細(xì)胞流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)。活體成像可以發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓?fù)涮婵担═PTC）的載體，仍然能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為T(mén)PTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了游離的TPTC以及已經(jīng)商業(yè)化脂質(zhì)體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數(shù)不多的過(guò)表達(dá)LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過(guò)血腦屏障，實(shí)現(xiàn)了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

 藥物制劑2. 體外抗炎作用與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無(wú)顯著差異(p﹥0.05)。說(shuō)明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。Table. Effect on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6)Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells.3. 體內(nèi)抗炎效果體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見(jiàn)下圖。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類(lèi)型:發(fā)明專(zhuān)利知識(shí)產(chǎn)權(quán)編號(hào):CN2019106249078技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無(wú)