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本成果涉及一類以齊墩果酸、熊去氧膽酸等活性天然產(chǎn)物及其衍生物為配體的鉑(II)配合物以及制備方法，該類配合物在細(xì)胞及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的肝靶向作用，其能顯著抑制多類肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞僅顯示較低毒性，動(dòng)物試驗(yàn)中，經(jīng)服用藥物2周后，腫瘤被顯著抑制，抑瘤率達(dá)70[[[%]]]左右，而動(dòng)物體重?zé)o明顯變化

葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤細(xì)胞表面過分表達(dá)，而正常組織很少表達(dá)。它 們具有作為抗癌治療靶點(diǎn)的潛力，同時(shí)實(shí)驗(yàn)顯示它們也能夠?yàn)槟[瘤顯像提供靶點(diǎn)。葉酸 類化合物具有低費(fèi)用、高度生物和化學(xué)穩(wěn)定性、生理相容性、受體高度親合性等優(yōu)點(diǎn)， 作為腫瘤診斷合治療藥物的載體具有很大的開發(fā)前景。 本發(fā)明的目的在于提出一種葉酸類化合物介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體的制備方法。本發(fā)明 采用對(duì)甲磺酸酯法活化聚乙二醇，最終轉(zhuǎn)化端羥基為端氨基，形成雙端氨基乙二醇后， 與活化了的聚乳酸類共聚物反應(yīng)，再利用端氨基與葉酸類化合物連接，完成葉酸類化合 物與聚乳酸類共聚物的復(fù)合物的合成。其中：聚乙二醇的分子量為 3000-10000。 功能特點(diǎn)： 1、由于聚乳酸類共聚物具有良好的生物相容性與降解性，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害。 2、利用腫瘤特有的高通透性與高截留性，造成膠束在腫瘤部位積聚并釋藥，達(dá)到治療 腫瘤的目的 3、葉酸類化合物具有在腫瘤組織選擇性濃集的特性，具有靶向給藥載體的潛能。 4、制備簡(jiǎn)單，可規(guī)模生產(chǎn)，可以制成其它含有抗腫瘤藥物的緩釋制劑。

1.痛點(diǎn)問題 自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學(xué)界對(duì)其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。 IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號(hào)通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)。IRAK4和MyD88通過形成復(fù)合物來開啟下游各種與免疫反應(yīng)或細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的基因表達(dá)。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號(hào)分子的激酶，又同時(shí)起到形成復(fù)合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無(wú)法破壞復(fù)合物的形成來徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號(hào)的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過降解靶蛋白同時(shí)阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對(duì)于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。 2.解決方案 本項(xiàng)成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時(shí)消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機(jī)制的抗炎小分子藥物，同時(shí)拓展該類分子在癌癥治療中的作用。 PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識(shí)別，最終導(dǎo)致靶蛋白降解。 合作需求 項(xiàng)目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團(tuán)隊(duì)或第三方資金投入。

本項(xiàng)目提供了一種靶向肝癌細(xì)胞的納米藥物（LTAG-NPs）。該藥 物以天然多糖搭載臨床廣泛使用的鉑類抗癌藥物，具有合成簡(jiǎn)便，成 分友好的特點(diǎn)，通過與肝（癌）細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)肝癌靶向 效果。藥物在肝部高效富集并在腫瘤細(xì)胞中釋藥。因此，LTAG-NPs 在有效抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，明顯降低傳統(tǒng)化療藥物強(qiáng)烈的毒副作用， 提高患者順從度和安全性。具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值和轉(zhuǎn)化前景。 體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明，在腫瘤細(xì)胞環(huán)境下，LTAG-NPs 4 小時(shí)釋放 藥物超過 20%，6 天藥物全部釋放，既在 6 天內(nèi)緩慢持續(xù)釋藥；藥物 代謝實(shí)驗(yàn)證明，LTAG-NPs 在注射小鼠體內(nèi) 24 h 后仍保持較高藥物 濃度，具有血液長(zhǎng)循環(huán)效果；生物分布實(shí)驗(yàn)證明，納米藥物在肝部的 富集是傳統(tǒng)化療藥物的 5-6 倍，明顯降低了在腎臟的積累；對(duì)于同時(shí) 種有肝異位瘤和肺異位瘤的小鼠，LTAG-NPs 在肝異位瘤的富集量為 肺異位瘤的 2.5 倍，說明具有優(yōu)異的肝腫瘤靶向能力。體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn) 證明，納米藥物具有與傳統(tǒng)化療藥物相當(dāng)?shù)囊至鲂Ч靖弊饔妹黠@ 降低，尤其是明顯降低了腎毒性。大劑量注射傳統(tǒng)化療藥物的小鼠在 5 天內(nèi)全部死亡，而納米藥物組則保持存活率 100%，且小鼠體重穩(wěn) 步上升，體征良好。 以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)全部由醫(yī)院完成并進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)

成果簡(jiǎn)介近年來， 國(guó)內(nèi)相繼開發(fā)了熱軋——彎曲法（鑄造——熱軋——彎曲）、 鑄造法（含離心鑄造） 和鑄造——鍛壓法等新工藝、 新技術(shù)。 但是由于鑄造法生產(chǎn)的端板為鑄態(tài)組織， 難以滿足現(xiàn)在建筑行業(yè)的性能要求。 鑄造——鍛壓法生產(chǎn)的端板產(chǎn)品機(jī)械性能最好， 但其能耗高， 生產(chǎn)效率低。 軋制——彎曲法雖然其機(jī)械性能比鑄造法端板好， 但其工序較多， 能耗較大， 產(chǎn)品價(jià)格較貴， 且難以生產(chǎn)以上的端板。本項(xiàng)目以本企業(yè)及同類企業(yè)的廢鋼為原料， 采用雙線多型離心澆注法制成管樁用端板的預(yù)制坯料

介武漢大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性開發(fā)了納米孔靶向測(cè)序檢測(cè)方法，能大幅提升病毒陽(yáng)性檢出率，并能實(shí)現(xiàn)當(dāng)天同時(shí)檢測(cè)新冠和其他10大類、40種常見呼吸道病毒并監(jiān)測(cè)病毒突變。既往新冠病毒診斷依賴于qPCR核酸檢測(cè)，但是該方法顯示出較高的假陰性率和低敏感性，陽(yáng)性檢出率僅為30％至50％，從而導(dǎo)致臨床高度疑似新冠感染患者或低病毒潛伏的“假痊愈患者”檢測(cè)“假陰性”現(xiàn)象頻發(fā)。此外，qPCR核酸檢測(cè)無(wú)法同時(shí)檢測(cè)其他秋冬季高發(fā)、癥狀與新冠相似的其他呼吸道病毒，給疫情防控和患者分流管理帶來極大挑戰(zhàn)。

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請(qǐng)人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存期172%。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡(jiǎn)介 腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請(qǐng)人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存期172%。其口服膠囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床I期試驗(yàn)，沒有觀察到副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國(guó)創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥在海內(nèi)外上市，為這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段。 創(chuàng)新點(diǎn)如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi)緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無(wú)毒副作用。  ACT001正在進(jìn)行澳洲臨床I期試驗(yàn)，目前已有多位患者服用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。  ACT001可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi)酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國(guó)特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá)9.6%，從而實(shí)現(xiàn)ACT001的大量生產(chǎn)。 ACT001是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值。

抗腫瘤分子靶向新藥 BZG 和光熱消融-化療靶向治療新模式的研究是以提高抗腫瘤效果，降低抗腫瘤藥物毒副作用為研究目的，以抗腫瘤分子靶向新藥的研發(fā)和現(xiàn)有化療藥物靶向治療新模式的創(chuàng)新這兩個(gè)關(guān)鍵問題為切入點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)研究。科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)多年攻關(guān)，利用計(jì)算機(jī)模擬、化學(xué)合成篩選得到具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑已完成其產(chǎn)業(yè)化合成路線的優(yōu)化。本項(xiàng)目以靶向治療為主導(dǎo)研究模式，集產(chǎn)學(xué)研于一體，提高了臨床轉(zhuǎn)化的可能性。

以腫瘤表面特異性表達(dá)的抗原和內(nèi)肽酶為雙重靶標(biāo)，構(gòu)建了雙重酶敏感的抗體靶向遞藥體系，實(shí)現(xiàn)了 siRNA 的高效靶向遞送及定點(diǎn)釋放，可應(yīng)用于藥物制劑與臨床藥學(xué)及重大疾病治療等相關(guān)領(lǐng)域。