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抗腫瘤分子靶向新藥 BZG 和光熱消融-化療靶向治療新模式的研究是以提高抗腫瘤效果，降低抗腫瘤藥物毒副作用為研究目的，以抗腫瘤分子靶向新藥的研發(fā)和現(xiàn)有化療藥物靶向治療新模式的創(chuàng)新這兩個關(guān)鍵問題為切入點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)研究?？蒲袌F(tuán)隊(duì)經(jīng)多年攻關(guān)，利用計算機(jī)模擬、化學(xué)合成篩選得到具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑已完成其產(chǎn)業(yè)化合成路線的優(yōu)化。本項(xiàng)目以靶向治療為主導(dǎo)研究模式，集產(chǎn)學(xué)研于一體，提高了臨床轉(zhuǎn)化的可能性。

4月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他?。╝torvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應(yīng)用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

該工作提出了小分子受體的全新設(shè)計思路，以多環(huán)芳烴為核心，極大地縮短了光伏材料合成步驟，為發(fā)展高效、低成本的有機(jī)太陽能電池提供了新的材料體系。

課題組既往的研究以及本課題前期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞大量分泌CC L 1 8，并鑒定了P ITPNM3是CCL18的功能性受體，其與乳腺腫瘤的惡性程度正相關(guān)，因此，CCL18及其受體P ITPNM3是導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因，也是進(jìn)一步開展臨床轉(zhuǎn)化研究的關(guān)鍵靶點(diǎn)。研發(fā)能夠靶向CCL18及其受體 PITPNM3的小分子化合物和單克隆抗體對于將來研發(fā)乳腺癌治療的前體藥物，改善乳腺癌的轉(zhuǎn)歸有重大意義。

中試階段/n該藥物以新的骨質(zhì)疏松癥的藥物靶點(diǎn)，而且是促進(jìn)成骨的藥物靶點(diǎn)。理論上優(yōu)于目前所有上市的骨質(zhì)疏松癥治療藥物。產(chǎn)品核心競爭力：通過促進(jìn)成骨來治療骨質(zhì)疏松癥的化學(xué)藥物；目前促進(jìn)成骨的藥物只有PTH，屬于蛋白質(zhì)激素類。目前常用的雙膦酸鹽類藥物屬于抑制骨吸收藥物，同時嚴(yán)重地抑制了骨形成。除雌激素類外，其它藥物也均屬于嚴(yán)重抑制破骨細(xì)胞活性的藥物。成果的社會/經(jīng)濟(jì)意義(價值): 如果臨床實(shí)驗(yàn)成功，屬于首創(chuàng)一

該項(xiàng)研究在饒楓課題組之前研究的基礎(chǔ)之上，圍繞CRL活性調(diào)控的系列研究成果。泛素化是一種細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)“標(biāo)記”系統(tǒng)，可以給不同的蛋白質(zhì)打上不同的“標(biāo)簽”，使其更容易被準(zhǔn)確識別并進(jìn)行降解。當(dāng)泛素化酶錯誤地“標(biāo)記”了蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或衰老時，癌細(xì)胞就形成了。泛素化在蛋白質(zhì)的定位、代謝、功能、調(diào)節(jié)和降解中都起著十分重要的作用，也參與了幾乎一切生命活動的

本項(xiàng)目屬于腫瘤靶向藥物的體外藥敏檢測，是基于化學(xué)靶向藥與 其靶蛋白在細(xì)胞死亡時也可結(jié)合的特性，設(shè)計并合成特異性發(fā)光基團(tuán)與靶向藥連接，得到一系列候選探針，經(jīng)細(xì)胞篩選、裸鼠荷瘤切片共 定位、人源病理樣本孵育驗(yàn)證，篩選獲得靶向藥探針。將探針與患者 活檢樣本共孵育后，通過檢測其熒光分布及強(qiáng)度即可直接得知患者對 該靶向藥的敏感程度，從而給予患者更加精準(zhǔn)的給藥建議。該技術(shù)檢 測耗時短、結(jié)果準(zhǔn)確、方法便捷、易于推廣，能夠與基于大數(shù)據(jù)的基 因檢測技術(shù)形成很好的互補(bǔ)融合，幫助臨床醫(yī)生為患者制定出更加精 準(zhǔn)的診療方案。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 該探針能夠?qū)崿F(xiàn)將靶向藥與患者活檢樣本的結(jié)合情況進(jìn)行原位 顯色并相對定量，其熒光的分布及強(qiáng)度直接提示患者對該靶向藥的敏 感程度，目前國內(nèi)尚無其他技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)。該技術(shù)能夠彌補(bǔ)基因檢測 只能從基因水平間接預(yù)測藥物敏感度的不足，給出的結(jié)果更為準(zhǔn)確和 個性化。目前我們已合成并檢測了包括 3 種肺癌靶向藥探針在內(nèi)的 6 種探針，項(xiàng)目一期預(yù)計合成國內(nèi)已上市的 6 種肺癌化學(xué)靶向藥的全部 探針。 市場應(yīng)用前景： 近年來精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展愈發(fā)蓬勃，2016 年其國內(nèi)市場估值 已達(dá)百億。精準(zhǔn)醫(yī)療大致分為精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療兩大板塊，目前精 準(zhǔn)診斷一般依靠間接法或直接法。間接法主要通過基因及表觀遺傳學(xué) 檢測和大數(shù)據(jù)分析，對同一亞型的患者給出相同的診療方案，其準(zhǔn)確 性強(qiáng)烈依賴于基因檢測的準(zhǔn)確性及大數(shù)據(jù)庫的完善程度。一代 Sanger 測序雖成本較低易于普及，但只能檢測單基因突變，且靈敏度較低、 檢測耗時長、工作量大，無法滿足龐大的測序需求；二代測序 NGS 具 有通量高、敏感度強(qiáng)、能夠獲得未知突變信息等優(yōu)勢，但其儀器和試 劑要求極高價格昂貴，且能夠準(zhǔn)確解讀數(shù)據(jù)的科研人員十分稀缺。同時，基因檢測不能檢出基因表達(dá)過程中旁路對于待測基因表達(dá)的影響， 將直接導(dǎo)致給藥建議有誤差。直接法主要是腫瘤藥敏技術(shù)，如 MTT 比色法、ATP 熒光檢測法等，需要依托原代腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，該技 術(shù)由于巨大的個體化差異，成功率很不穩(wěn)定，使得該類技術(shù)普及困難。 基于以上情況，開發(fā)一種更加精準(zhǔn)敏銳且操作便捷、易于推廣的腫瘤 精準(zhǔn)給藥篩查技術(shù)，是十分有必要的。該技術(shù)能夠與現(xiàn)有的精準(zhǔn)診斷 技術(shù)形成強(qiáng)有力的互補(bǔ)，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地為患者制定治療方 案，為患者爭取更大的生存機(jī)會，為國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展提供一 個全新的思路。 合作方式： 融資共同開發(fā)，優(yōu)先與第三方檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作。 鑒于技術(shù)保密性，暫未申請專利。

多肽藥物研發(fā)具有廣闊的研究空間和市場應(yīng)用前景。2015 年全球多肽藥物市場為 175 億美元，據(jù)預(yù)測，2015-2025 年年增長率為10.3%，到 2025 年全球多肽藥物市場將增至 469 億美元。隨著多肽藥物價格的平民化、蛋白相互作用新靶點(diǎn)以及替代傳統(tǒng)注射給藥的新型給藥技術(shù)迅猛發(fā)展，多肽藥物的臨床應(yīng)用范圍將進(jìn)一步得以拓展。然而，多肽藥物工業(yè)化生產(chǎn)中存在合成步驟繁瑣、成本高等一系列技術(shù)問題，導(dǎo)致藥品價格昂貴，大大增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響了這些多肽新藥投放市場的速度。而我國多肽藥物產(chǎn)業(yè)與歐美相比還

針對現(xiàn)有多肽藥物合成方法的缺點(diǎn)，發(fā)展了相變化多肽 合成法，使用多肽的收斂式合成路線研發(fā)出針對 II 型糖尿病的索馬 魯肽和利拉魯肽；針對骨質(zhì)疏松的 Abaloparatide、特立帕肽和鮭魚 降鈣素；針對前列腺癌的曲普瑞林、地加瑞克和 PSMA-617；針對特 發(fā)性便秘的利那洛肽和普卡那肽；還有比伐盧定、阿托西班、特利加 壓素、去氨加壓素等多肽藥物的全新制備工藝。