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本發(fā)明提供了一種膠質(zhì)瘤靶向磁共振和熒光雙模式成像對比劑及其制法，該對比劑由丙烯酰胺類單體、帶有巰基或羧基或氨基的烯丙基類單體、超順磁性鐵氧化物納米粒、熒光染料和乳鐵蛋白組成，其中，丙烯酰胺類單體與帶有巰基或羧基或氨基的烯丙基類單體通過聚合反應(yīng)形成共聚物納米凝膠，在聚合反應(yīng)過程中加入超順磁性鐵氧化物納米粒獲得超順磁性共聚物納米凝膠。將熒光染料與乳鐵蛋白以共價鍵進(jìn)行結(jié)合獲得標(biāo)記有熒光染料的乳鐵蛋白，再將上述超順磁性共聚物納米凝膠與標(biāo)記有熒光染料的乳鐵蛋白通過共價鍵結(jié)合獲得本發(fā)明的膠質(zhì)瘤靶向磁共振和熒光雙

本成果針對生物醫(yī)用納米顆粒應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向治療領(lǐng)域存在的問題進(jìn)行以下關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)：1）研發(fā)一種新型渦旋磁納米顆粒作為腫瘤藥物載體（選擇乳腺癌治療領(lǐng)域：項(xiàng)目合作者為新華醫(yī)院乳腺癌領(lǐng)域藥物開發(fā)及治療方面研究者）并構(gòu)建一種乳腺癌用納米團(tuán)簇顆粒；2）研發(fā)一種應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向磁場裝置，利用該裝置產(chǎn)生的可控交變磁場，本課題將采用仿生細(xì)胞膜包裹渦旋磁納米顆粒，并協(xié)載DOX/EZH2siRNA，通過雙靶向（生物靶向及磁靶向），探索化療耐藥的三陰性乳腺癌的治療，開發(fā)一種針對化療耐藥的三陰性乳腺癌的靶向磁場醫(yī)療器械。 相關(guān)技術(shù)指標(biāo)： 研制出一種新型應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向可控磁場發(fā)生器，指標(biāo)要求: 可提供與生物醫(yī)用磁性納米顆粒的磁性強(qiáng)弱相符合的交變磁場范圍；測量結(jié)構(gòu)精讀不低于0.5%；設(shè)備所采用的材料具備無毒和抑菌的性質(zhì)。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 本項(xiàng)目是從醫(yī)工交叉角度首先研發(fā)一種應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向磁場裝置，并利用該裝置實(shí)現(xiàn)三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療；其次利用靶向磁場裝置對經(jīng)仿生細(xì)胞膜包覆的渦旋磁納米顆粒作為載體并協(xié)載了DOX/EZH2siRNA的腫瘤藥物進(jìn)行精準(zhǔn)靶向定位，開發(fā)一種針對化療耐藥的三陰性乳腺癌的靶向磁場醫(yī)療器械。

本發(fā)明提供了一種物質(zhì)作為制備治療慢性萎縮性胃炎、保護(hù)胃黏膜和阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化發(fā)生的產(chǎn)品的應(yīng)用，所述產(chǎn)品為選自藥品、保健品、食品的一種，該物質(zhì)是從下列中選出的：荷葉堿，荷葉堿的衍生物，荷葉提取物，以及前述物質(zhì)中選出的至少兩種的混合物。所述應(yīng)用包括治療慢性萎縮性胃炎、保護(hù)胃黏膜、阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化、治療胃癌前病變、阻止胃癌發(fā)生中的至少一種。體外實(shí)驗(yàn)表明，荷葉堿能夠阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，荷葉堿能夠治療大鼠慢性萎縮性胃炎(尤其是慢性萎縮性胃炎伴有腸上皮化生)、荷葉堿和荷葉提取物能夠保護(hù)大鼠胃黏膜損傷和抑制果蠅胃腸道干細(xì)胞異常增殖。

本發(fā)明提供了一種物質(zhì)作為制備治療慢性萎縮性胃炎、保護(hù)胃黏膜和阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化發(fā)生的產(chǎn)品的應(yīng)用，所述產(chǎn)品為選自藥品、保健品、食品的一種，該物質(zhì)是從下列中選出的：荷葉堿，荷葉堿的衍生物，荷葉提取物，以及前述物質(zhì)中選出的至少兩種的混合物。所述應(yīng)用包括治療慢性萎縮性胃炎、保護(hù)胃黏膜、阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化、治療胃癌前病變、阻止胃癌發(fā)生中的至少一種。體外實(shí)驗(yàn)表明，荷葉堿能夠阻斷胃炎癌轉(zhuǎn)化細(xì)胞增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，荷葉堿能夠治療大鼠慢性萎縮性胃炎(尤其是慢性萎縮性胃炎伴有腸上皮化生)、荷葉堿和荷葉提取物能夠保護(hù)大鼠胃黏膜損傷和抑制果蠅胃腸道干細(xì)胞異常增殖。

成果創(chuàng)新點(diǎn) 首個 CENP-E 馬達(dá)驅(qū)動域結(jié)合的有機(jī)小分子化合物 Syntelin，對實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于 制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。對實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的 治療作用，可用于制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。 技術(shù)成熟度 關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)階段 轉(zhuǎn)化計(jì)劃 轉(zhuǎn)讓 所需支持 預(yù)計(jì)所需資金 5000 萬

2023年8月21日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組聯(lián)合中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)彭慧課題組，在國際期刊Cell上發(fā)表了題為A Pan-Cancer Single Cell Panorama of Human Natural Killer Cells的研究論文。該研究以生物信息學(xué)數(shù)據(jù)整合為支撐，通過收集大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)刻畫了自然殺傷（NK）細(xì)胞在不同癌癥類型和組織之間的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境（TME）特異富集、殺傷功能異常的NK細(xì)胞亞類，揭示了NK細(xì)胞與微環(huán)境中其他組分的潛在調(diào)控關(guān)系。

一種基于調(diào)控微管聚集的靶向性多肽?葫蘆脲超分子組裝體及其制備方法及應(yīng)用。其特征在于：芐基咪唑通過化學(xué)修飾到多肽的骨架上，不僅保留了多肽靶向微管蛋白的能力，還為芐基咪唑與CB[8]的非共價包結(jié)提供了錨點(diǎn)。形態(tài)學(xué)研究表明，微管的自組裝形貌通過的交聯(lián)可以戲劇性地從纖維狀的納米聚集體轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀的納米聚集體。此外，細(xì)胞和活體實(shí)驗(yàn)證明，廣泛的超分子交聯(lián)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終抑制腫瘤的增殖。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：證明了微管之間的聚集可以通過多肽?微管蛋白之間的相互作用和多肽?葫蘆脲之間的超分子作用進(jìn)行有效地調(diào)控，這可能被發(fā)展成為治療癌癥等許多退行性疾病的有前途的療法。

4月22日，饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（ cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（ statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應(yīng)用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

首個 CENP-E 馬達(dá)驅(qū)動域結(jié)合的有機(jī)小分子化合物 Syntelin，對實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。對實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的有較好的治療作用，可用于制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖藥物。 

4月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他?。╝torvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應(yīng)用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339