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本項目中我們將從分子結構入手，設計開發BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預抑制AD發展，開發出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達到AD早期診斷和干預治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎和技術支持。整個研究工作具備以下特點：（1）設計開發近紅外BODIPY熒光探針對細胞和活體進行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對與AD早期相關的Aβ寡聚體具有特異響應，為臨床前AD早期診斷提供科學依據；（3）BODIPY通過與Aβ聚集的作用點結合，呈現熒光，到達有效診斷的目的，在此基礎上Aβ聚集纏結的作用點被BODIOY占據從而達到一定程度上抑制AD發展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結合，可進一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點，對Aβ聚集過程起著關鍵作用。四個β折疊的Aβ通過FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標志，嚴重損害了大腦的健康。當β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時，FF幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機會（Scheme 1D），并能夠通過熒光信號傳輸有效地診測早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關。當β折疊的Aβ形成原纖維時，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結構的核心，大多數FF參與Aβ的自組裝并形成球形結構，導致NB-K與Aβ原纖維的結合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現出更大的自由彈性，這可能導致NB-K對Aβ單體的不良反應。總的來說，NB-K可以有效地分化以響應寡聚體和單體/原纖維，從而達到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，FF的兩個芳環與NB-K的兩個芳環很好地重疊，形成穩定的π-π結構。FF的羧基和氨基進一步促進了NB-K-FF的結合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進入由芳香環形成的淺槽，因此NB-K不能染色結合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結合基段為FF。當Aβ形成β折疊時，折疊點恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結果是NB-K會牢固結合識別響應Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時內衍變形成Aβ寡聚物，在72小時后開始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對比NB-K，以實時監測單體Aβ隨時間的衍變聚集。在72小時后，ThT熒光強度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對于NB-K，熒光強度在10小時后迅速增加，僅在40小時后才達到平穩狀態，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時間（Figure 1A, ）。 在24小時NB-K熒光強度急劇升高，這應與NB-K陽性Aβ物種有關，即Aβ寡聚體。換句話說，NB-K抑制寡聚體轉變為原纖維。此外，使用熒光光譜法評價了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區分識別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說明ThT只對Aβ原纖維有熒光響應信號，而NB-K對Aβ寡聚物有很好的熒光響應信號，相比之下，NB-K對Aβ寡聚物的熒光響應性能高于ThT對Aβ原纖維熒光響應。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時后，通過SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態。我們發現，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結構（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復雜的如斑塊狀的聚集體結構（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構象聚集，從而產生有序排列的結構，而ThT對Aβ單體衍變聚集沒有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過程中，核心纏結成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環狀結構，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進一步說明NB-K對Aβ寡聚物的特殊識別性和熒光信號響應性，這對AD早期診斷預防研究無疑是一個有價值的信息。

基于阿爾茲海默癥（AD）病理機制和血腦屏障（BBB）藥物滲透限制，該團隊全面總結了近年來靶向阻斷AD疾病進程的納米藥物應用進展，并探討了以病理機制指導的納米藥物設計原則。

阿巴卡韋(abacavir)是治療艾滋病和皰疹病毒感染的核苷類藥物。“雞尾酒療法”是迄今為止治療艾滋病的最為有效的方法，阿巴卡韋是“雞尾酒療法”中的不可或缺的藥物組成成分。目前在中國阿巴卡韋還沒有實現國產化，其關鍵技術是手性中間體(-)?-內酰胺的制備。 本研究采用自主篩選獲得到的具有高對映選擇性(+)γ-內酰胺酶產生菌株，采用發酵培養獲得的微生物整體細胞作為催化劑，在單一水相體系中，以外消旋的?-內酰胺為底物，通過生物轉化(+)?-內酰胺，拆分獲得單一構型的產物(-)?-內酰胺，在外消旋?-內酰胺底物濃度 100－200 g/L 的條件下，轉化 10－20 h， 產物(-)γ-內酰胺的光學純度達到 100%ee，轉化率達到拆分反應的理論水平>50%。

阿普斯特是由美國 FDA 批準的首個治療銀屑病性關節炎的選擇性磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制劑。項 目擬以 3-乙氧基-4-羥基苯乙酮為原料，通過等多步化學反應制備高光學純度阿普斯特，研究內容包括工 藝優化、實驗室放大、公斤級放大及產品質量研究。

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● 項目簡介：阿維拉霉素(Avilamycin) 又稱卑霉素、肥拉霉素。目前市場銷售的阿維拉霉素產品商品名為效美素, 是由美國禮來公司生產的。它結構獨特，安全性高，不易被腸道吸收，基本無殘留，毒性小，不存在交叉耐藥性，易降解，對環境污染小，同時還具有良好的加工性能。由于阿維霉素無藥殘現象，因此在畜禽飼料中添加使用時，無需停藥期。它是由鏈霉菌T57(Streptomyces.sp T57)發酵產生的一種正糖霉素族寡糖類抗生素(orthosomycin, 又譯作奧爾托索霉素)。主要抑制革蘭氏陽性菌, 對革蘭氏陰性菌效果較差。主要應用于農業飼料添加劑中, 可顯著提高豬、肉雞等動物日平均增重和飼料報酬率，以提高畜禽的生產績效和抗病能力。現已在歐美、日本、南美、東亞等地區銷售使用, 我國農業部于2005年批準進口使用。國內還未見大規模生產的報道。● 應用前景： 阿維拉霉素的生產技術被美國禮來一家公司所壟斷，國內尚未有任何廠家進行阿維拉霉素的生產。主要是因為國內的阿維拉發酵水平低，對阿維拉霉素的研究處于菌種誘變和搖瓶發酵條件的摸索上，經濟效益不高。我國阿維拉霉素市場容量大，禮來公司僅此產品在我國的銷售收入每年高達1.5-2億元。如果國內生產廠家能夠進行該產品的產業化，將填補國內空白，具有極大的市場發展潛力。因此我們進行該品種的相關研究，以期提高發酵水平。包括：目前技術或產品開發應用情況、市場前景等。