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奧美拉唑是瑞典科學(xué)家在世界上第一個(gè)應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑。１９８８年上市后，由于它的抑酸作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、有高度選擇性，臨床觀察顯示能更快地緩解疼痛，更快地使?jié)冇?，且副作用非常小，因此成為胃及十二指腸潰瘍、反流性食管病和幽門螺桿菌感染等疾病的首選藥物，被譽(yù)為“酸相關(guān)性疾病治療的金標(biāo)準(zhǔn)”，其口服制劑——緩釋腸溶膠囊和腸溶片在世界范圍內(nèi)暢銷。隨著該藥品的專利保護(hù)到期，國(guó)內(nèi)已相繼注冊(cè)和上市。但由于奧美拉唑易氧化變色，產(chǎn)品上市后制劑的穩(wěn)定性一直是國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)的難題。我們經(jīng)兩年多的研究，開(kāi)發(fā)出制備奧美拉唑緩釋腸溶膠囊和腸溶片的配方、制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案），制劑的穩(wěn)定性預(yù)測(cè)有效期為3年。

中試階段/n人體血管總長(zhǎng)約9.6萬(wàn)千米，可繞赤道2.7圈。在人類所有的疾病中，因血液循環(huán)不暢造成的疾病占67%，我國(guó)每年約有700萬(wàn)人死于心腦血管相關(guān)疾病，患病總?cè)藬?shù)超過(guò)3億，2015年全球心腦血管疾病相關(guān)市場(chǎng)超過(guò)1萬(wàn)億美元。心腦血管疾病屬社會(huì)重大疾病，嚴(yán)重危害國(guó)民健康，QK纖溶酶的產(chǎn)業(yè)化對(duì)于心腦血管疾病的預(yù)防和治療具有重大的社會(huì)意義，同時(shí)具有巨大的市場(chǎng)應(yīng)用前景和價(jià)值。新一代溶栓蛋白酶枯草桿菌QK纖溶酶從上千株菌株中篩選得到枯草芽孢桿菌Subtilisin-QK，發(fā)酵產(chǎn)生

本項(xiàng)目是系列纖維素基醫(yī)用腸溶包衣材料及其納米纖維的制造技術(shù)。首先以天然棉纖維素為原材料, 通過(guò)成熟技術(shù)制備pH敏感性智能材料羥烷基烷基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS/HEMCAS)、羥烷基烷基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP/ HEMCP)、羥烷基烷基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(HPMCAP/HEMCP)、羥烷基烷基纖維素偏苯三甲酸酯(HPMCT/HEMCT)等系列pH值（3.5-6.8）溶液敏感的功能材料，可作為腸溶包衣或特殊環(huán)境監(jiān)測(cè)用材料。產(chǎn)品為白色、無(wú)臭無(wú)味的顆粒；不溶于水、酸性溶液，在pH4.0

本發(fā)明公開(kāi)了一種自乳化阿霉素納米藥物，是由阿霉素上8-羥乙?；聂驶ㄟ^(guò)體內(nèi)可降解的化學(xué)鍵與親水基團(tuán)連接而成的；該藥物前體通過(guò)將親水性小分子基團(tuán)或親水性聚合物短鏈量引入到疏水的DOX分子上使其成為親水-疏水型分子，在水中能自組裝納米大小的顆?；蚰遗荩衫肊PR效應(yīng)靶向腫瘤組織，具有載藥量高、毒副作用小、保留了阿霉素本身的高細(xì)胞毒性的特點(diǎn)。本發(fā)明還公開(kāi)了一種自乳化阿霉素納米藥物的制備方法，載藥量高，產(chǎn)率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

兩性霉素 B 是大環(huán)多烯類抗生素，能與真菌細(xì)胞膜選擇性結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)物質(zhì)外漏 而致死。但由于其毒性較大且難以通過(guò)血腦屏障，因此提高包裹率和降低毒性是提高療 效的必要條件。為控制藥物的釋放速度，減少血藥水平的峰與谷，降低全身藥物水平， 可以利用生物降解材料作為藥物載體。 本發(fā)明在于提出一種兩性霉素 B 緩釋微球及其制備方法。藥物載體為可生物降解的 聚合物，得到的緩釋微球粒徑為 120nm 以下，穩(wěn)定釋放 80 小時(shí)以上，聚合物重均分子 量 5000-50000。制備方法為：油相為可生物降解的聚合物和兩性霉素 B 溶解與共溶劑的 丙酮溶液，水相為加入乳化劑的蒸餾水、生理鹽水或 5％葡萄糖注射液的一種將油相加 入水相中，攪拌，自然揮發(fā)除去丙酮，透析后凍干成粉，即得所需藥品。

阿爾茨海默病(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來(lái)實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對(duì)阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對(duì)原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:阿爾茨海默病(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來(lái)實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對(duì)阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米?？稍隗w外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對(duì)原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米?？捎行p少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

本項(xiàng)目中我們將從分子結(jié)構(gòu)入手，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預(yù)抑制AD發(fā)展，開(kāi)發(fā)出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達(dá)到AD早期診斷和干預(yù)治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持。整個(gè)研究工作具備以下特點(diǎn)：（1）設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)近紅外BODIPY熒光探針對(duì)細(xì)胞和活體進(jìn)行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對(duì)與AD早期相關(guān)的Aβ寡聚體具有特異響應(yīng)，為臨床前AD早期診斷提供科學(xué)依據(jù)；（3）BODIPY通過(guò)與Aβ聚集的作用點(diǎn)結(jié)合，呈現(xiàn)熒光，到達(dá)有效診斷的目的，在此基礎(chǔ)上Aβ聚集纏結(jié)的作用點(diǎn)被BODIOY占據(jù)從而達(dá)到一定程度上抑制AD發(fā)展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結(jié)合，可進(jìn)一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對(duì)糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點(diǎn)，對(duì)Aβ聚集過(guò)程起著關(guān)鍵作用。四個(gè)β折疊的Aβ通過(guò)FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對(duì)面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標(biāo)志，嚴(yán)重?fù)p害了大腦的健康。當(dāng)β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時(shí)，F(xiàn)F幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機(jī)會(huì)（Scheme 1D），并能夠通過(guò)熒光信號(hào)傳輸有效地診測(cè)早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉(zhuǎn)，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關(guān)。當(dāng)β折疊的Aβ形成原纖維時(shí)，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結(jié)構(gòu)的核心，大多數(shù)FF參與Aβ的自組裝并形成球形結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致NB-K與Aβ原纖維的結(jié)合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現(xiàn)出更大的自由彈性，這可能導(dǎo)致NB-K對(duì)Aβ單體的不良反應(yīng)?？偟膩?lái)說(shuō)，NB-K可以有效地分化以響應(yīng)寡聚體和單體/原纖維，從而達(dá)到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，F(xiàn)F的兩個(gè)芳環(huán)與NB-K的兩個(gè)芳環(huán)很好地重疊，形成穩(wěn)定的π-π結(jié)構(gòu)。FF的羧基和氨基進(jìn)一步促進(jìn)了NB-K-FF的結(jié)合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區(qū)別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進(jìn)入由芳香環(huán)形成的淺槽，因此NB-K不能染色結(jié)合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結(jié)合基段為FF。當(dāng)Aβ形成β折疊時(shí)，折疊點(diǎn)恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結(jié)果是NB-K會(huì)牢固結(jié)合識(shí)別響應(yīng)Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時(shí)內(nèi)衍變形成Aβ寡聚物，在72小時(shí)后開(kāi)始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測(cè)Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對(duì)比NB-K，以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)單體Aβ隨時(shí)間的衍變聚集。在72小時(shí)后，ThT熒光強(qiáng)度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對(duì)于NB-K，熒光強(qiáng)度在10小時(shí)后迅速增加，僅在40小時(shí)后才達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時(shí)間（Figure 1A, ）。 在24小時(shí)NB-K熒光強(qiáng)度急劇升高，這應(yīng)與NB-K陽(yáng)性Aβ物種有關(guān)，即Aβ寡聚體。換句話說(shuō)，NB-K抑制寡聚體轉(zhuǎn)變?yōu)樵w維。此外，使用熒光光譜法評(píng)價(jià)了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區(qū)分識(shí)別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對(duì)于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強(qiáng)了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強(qiáng)度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說(shuō)明ThT只對(duì)Aβ原纖維有熒光響應(yīng)信號(hào)，而NB-K對(duì)Aβ寡聚物有很好的熒光響應(yīng)信號(hào)，相比之下，NB-K對(duì)Aβ寡聚物的熒光響應(yīng)性能高于ThT對(duì)Aβ原纖維熒光響應(yīng)。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時(shí)后，通過(guò)SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結(jié)構(gòu)（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復(fù)雜的如斑塊狀的聚集體結(jié)構(gòu)（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構(gòu)象聚集，從而產(chǎn)生有序排列的結(jié)構(gòu)，而ThT對(duì)Aβ單體衍變聚集沒(méi)有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過(guò)程中，核心纏結(jié)成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現(xiàn)象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對(duì)照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進(jìn)一步說(shuō)明NB-K對(duì)Aβ寡聚物的特殊識(shí)別性和熒光信號(hào)響應(yīng)性，這對(duì)AD早期診斷預(yù)防研究無(wú)疑是一個(gè)有價(jià)值的信息。