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一種靶向IRAK4蛋白降解的化合物及其應(yīng)用
1.痛點(diǎn)問題
自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學(xué)界對其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。
IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)。IRAK4和MyD88通過形成復(fù)合物來開啟下游各種與免疫反應(yīng)或細(xì)胞生長相關(guān)的基因表達(dá)。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號分子的激酶，又同時(shí)起到形成復(fù)合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無法破壞復(fù)合物的形成來徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過降解靶蛋白同時(shí)阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。
2.解決方案
本項(xiàng)成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時(shí)消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機(jī)制的抗炎小分子藥物，同時(shí)拓展該類分子在癌癥治療中的作用。
PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識別，最終導(dǎo)致靶蛋白降解。
合作需求
項(xiàng)目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團(tuán)隊(duì)或第三方資金投入。
清華大學(xué)
2022-06-07
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一種具有Aβ親和力的熒光化合物及其用途
一種具有Aβ親和力的熒光化合物及其用途，本發(fā)明涉及通式（I）表示的具有Aβ斑塊親和力的熒光化合物（n取1、2或3）以及含有該衍生物的組合物。本發(fā)明還涉及其制法和其在顯像Aβ斑塊的方法中的應(yīng)用。
四川大學(xué)
2016-10-11
一種IIB-VIA族化合物粉末的合成方法
一種IIB-VIA族化合物粉末的合成方法，以VIA族非金屬粉末和IIB族金屬粉末為原料，使用包括坩堝、管式反應(yīng)室和移動(dòng)式加熱爐的合成裝置，原料平鋪在坩堝內(nèi)，坩堝放入管式反應(yīng)室并將管式反應(yīng)室關(guān)閉和密封，采用向管式反應(yīng)室充入保護(hù)氣體、或同時(shí)抽真空和充入保護(hù)氣體的方式將管式反應(yīng)室內(nèi)的壓強(qiáng)調(diào)節(jié)至1×102～1×105Pa，在爐溫升至500～800℃時(shí)控制移動(dòng)式加熱爐以5～20cm/min速率移動(dòng)，當(dāng)移動(dòng)式加熱爐從管式反應(yīng)室裝有坩堝部段的一外側(cè)移動(dòng)至另一外側(cè)，即完成了IIB-VIA族化合物的合成反應(yīng)，然后將移動(dòng)式加熱爐的爐溫升至700～1000℃，并使移動(dòng)式加熱爐在管式反應(yīng)室裝有坩堝部段往返移動(dòng)1～2次，即完成退火處理。此種方法安全、工藝簡單，制備的IIB-VIA族化合物粉末粒徑均勻。
四川大學(xué)
2016-10-26
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取代喹喔啉胺類化合物及其制備方法和用途
本發(fā)明提供一類N-取代-3-取代喹喔啉-2-胺類化合物，是以喹喔啉類化合物為先導(dǎo)物，分別在喹喔啉母核的2位和3位引入不同的取代氨基和芳基，從而合成N-取代-3-取代喹喔啉-2-胺類化合物。本發(fā)明提供的化合物及其鹽，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)對腫瘤細(xì)胞有顯著的體外抑制活性，IC50達(dá)到μM級，藥理實(shí)驗(yàn)表明該類化合物的抗腫瘤活性和其對PI3K/Akt信號通路的抑制有關(guān)。本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，制備方法簡便，適于實(shí)用，可在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明結(jié)構(gòu)通式為：。
浙江大學(xué)
2021-04-13
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一種新的合成含吡啶類化合物的方法
本發(fā)明公布了一種含吡啶單元的化合物的合成方法，以硝基取代的苯乙酸，甲基吡啶或甲基喹啉為反應(yīng)物，CuBr為催化劑，反應(yīng)溫度為120℃，氧氣氛圍下反應(yīng)24-36小時(shí)。反應(yīng)完畢，對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，柱色譜分離，獲得含吡啶單元的產(chǎn)物。本發(fā)明制備方法用羧酸類化合物代替?zhèn)鹘y(tǒng)的醛類化合物參與反應(yīng)，具有很好的應(yīng)用前景。
青島農(nóng)業(yè)大學(xué)
2021-04-13
一種苯丙酮類化合物的合成方法
本發(fā)明提供了一種苯丙酮類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，能夠簡化合成苯丙酮類化合物的反應(yīng)步驟，并降低反應(yīng)成本。所述苯丙酮類化合物的合成方法，包括：將丙基苯、有機(jī)酸、碘、叔丁基過氧化氫加入到反應(yīng)釜中，在80℃?120℃下反應(yīng)8?24小時(shí)；待反應(yīng)結(jié)束后，利用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)溶液，并經(jīng)干燥處理，得到苯丙酮類化合物。本發(fā)明可用于苯丙酮類化合物的合成制備中。
青島農(nóng)業(yè)大學(xué)
2021-04-13
以靶標(biāo)蛋白甾醇14α-脫甲基酶三維結(jié)構(gòu)篩選的小分子化合物及其在制備殺菌劑中的應(yīng)用
本發(fā)明公開了以靶標(biāo)蛋白甾醇14α?脫甲基酶三維結(jié)構(gòu)篩選的小分子化合物及其在制備殺菌劑中的應(yīng)用，所述小分子化合物為((1R,5S)?3?((3?苯基?1,2,4?噁二唑?5?基)甲基)?3,4,5,6?四氫?1H?1,5?甲撐吡啶并[1,2?a][1,5]二氮環(huán)辛?8(2H)?酮鹽酸鹽。本發(fā)明通過室內(nèi)藥劑敏感性測定，證明了所述小分子化合物對引起小麥赤霉病害的主要植物病原真菌禾谷鐮刀菌具有良好的抑制活
青島農(nóng)業(yè)大學(xué)
2021-01-12
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具有抗腫瘤作用的多芳乙烯取代β-二酮類化合物
本技術(shù)成果涉及一類具有抗腫瘤作用的多芳乙烯取代β-二酮類化合物。
中山大學(xué)
2021-04-10
一種芳香族硝基化合物選擇性加氫還原方法
本發(fā)明公開了一種芳香族硝基化合物選擇性加氫還原方法，包括：將介孔氮化碳負(fù)載的納米鈀催化劑、水和芳香族硝基化合物加入到反應(yīng)容器中，氫氣氛圍中反應(yīng)完全，后處理得到對應(yīng)的芳香族氨基化合物。本發(fā)明選用介孔氮化碳負(fù)載的納米鈀催化劑對芳香族硝基化合物進(jìn)行選擇性還原，選擇性和轉(zhuǎn)化率均在99％以上，且還原條件溫和，可操作性強(qiáng)，具有很強(qiáng)市場化前景。
浙江大學(xué)
2021-04-11
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一種芳基碳苷類化合物的合成方法
本發(fā)明屬于金屬催化以及藥物化學(xué)應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及芳基碳苷類化合物的合成方法。碳苷是指碳苷鍵的環(huán)外氧原子被碳原子所取代的一類化合物的總稱，是自然界中存在非常廣泛的一類含糖骨架，它廣發(fā)存在于多種天然產(chǎn)物和藥物分子中，相比于氧苷和氮苷，碳苷在生物體內(nèi)具有更好的酶穩(wěn)定性以及耐水解性，因此它們也成為了代替天然氧苷藥物的一個(gè)重要選擇。例如近年來，多家制藥公司發(fā)展的一系列治療二型糖尿病的SGLT2抑制劑，包括達(dá)格列凈，卡格列凈，依帕列凈等。此外，碳苷在天然產(chǎn)物中的存在也是非常廣發(fā)。早在1971年由Scheuer,P.J.教授課題組從夏威夷的軟體珊瑚中分離得到天然產(chǎn)物海葵毒素(圖1)，后來在其他海洋生物中也有發(fā)現(xiàn)，其全合成工作在1994年由哈佛大學(xué)化學(xué)系教授Y.Kishi的研究小組完成，這是一例發(fā)現(xiàn)的比較早的碳苷類天然產(chǎn)物，也是迄今為止最為復(fù)雜的天然產(chǎn)物之一。此后，越來越多的含有碳苷的天然產(chǎn)物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，下圖列舉了1990年以后具有代表性的含有C-苷的天然產(chǎn)物(圖2)。本發(fā)明的目的在于無需提前制備芳基金屬試劑，首次利用了Pd催化的碳?xì)滏I活化策略，通過AQ(或其他導(dǎo)向基團(tuán))導(dǎo)向的C(sp2)-H活化
南開大學(xué)
2021-04-10