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組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）因其功能異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉(zhuǎn)移酶活性，無力應(yīng)對其非催化功能驅(qū)動(dòng)的致癌活性。研發(fā)靶向EZH2的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實(shí)現(xiàn)EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當(dāng)前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問題。 基于前期發(fā)現(xiàn)的EZH2降解劑的基礎(chǔ)，通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當(dāng)前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現(xiàn)了良好的成藥性；ED6Y是機(jī)制新穎的EZH2單價(jià)降解劑。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過非甲基轉(zhuǎn)移酶活性，持續(xù)激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過誘導(dǎo)EZH2蛋白降解實(shí)現(xiàn)完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學(xué)研究中展現(xiàn)了優(yōu)越的抗腫瘤效果，并可誘導(dǎo)腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場前景廣闊，以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為例，惡性程度高、疾病進(jìn)展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過去數(shù)十年唯一被批準(zhǔn)上市的用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新藥，共有三款產(chǎn)品獲批上市，目前并沒有小分子化學(xué)藥物獲批上市。本項(xiàng)成果的成功將為以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來良好的經(jīng)濟(jì)社會效益。

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厚板焊接作為我國核電、船舶、石化等領(lǐng)域重大裝備的關(guān)鍵制造技術(shù)，對低熱輸入、高效率、高質(zhì)量的新型焊接方法升級需求極其迫切。窄間隙焊接技術(shù)因采用窄且深的坡口，在厚板焊接時(shí)具有效率高、填充量少、熱輸入小、變形小等優(yōu)勢，在提高焊接效率和焊接質(zhì)量等方面具有重要應(yīng)用前景。目前，該類技術(shù)在國外核電、船舶等行業(yè)廣泛應(yīng)用，技術(shù)較為成熟。而我國窄間隙焊接技術(shù)研究起步較晚，在大厚板核心焊接設(shè)備、工藝及材料均受制于人，尤其針對我國國防重點(diǎn)企業(yè)，存在“卡脖子”風(fēng)險(xiǎn)。高端焊接裝備依賴于進(jìn)口，價(jià)格高昂。國外主要生產(chǎn)廠家包括法國寶利蘇迪、日本日立公司、美國電弧機(jī)器等，國內(nèi)生產(chǎn)廠家華恒、唐山開元等依賴于國外企業(yè)的專利授權(quán)。 國際和國內(nèi)現(xiàn)有技術(shù)一般采用鎢極擺動(dòng)、陶瓷片約束、橫向交變磁場等控制電弧周期性地在兩側(cè)壁之間燃燒，存在裝置復(fù)雜、母材被磁化或間隙較大等缺點(diǎn)。為解決窄間隙焊接側(cè)壁熔合的難題，課題組另辟蹊徑，創(chuàng)新性地提出了一種具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的“厚板超窄間隙旋轉(zhuǎn)電弧焊接技術(shù)及成套裝備”新技術(shù)。該技術(shù)突破了現(xiàn)有窄間隙鎢極氬弧焊接（NG-GTAW，narrow-gap gas tungsten arc welding）工藝的局限性，已實(shí)現(xiàn)壁厚50 mm超窄間隙焊接，能夠更為可靠、簡便地解決側(cè)壁未熔合缺陷問題。相對于國內(nèi)外的現(xiàn)有技術(shù)，該技術(shù)形成的旋轉(zhuǎn)電弧能夠有效改善電弧熱量及壓力的均勻性，在保證熔敷金屬質(zhì)量均勻的同時(shí)避免熔深過大，具備高質(zhì)量、高效率的突出優(yōu)勢，達(dá)到國際先進(jìn)水平，已在國防、核電、QT等工業(yè)領(lǐng)域推廣應(yīng)用。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)自主設(shè)計(jì)研發(fā)了面向核電、石化、船舶等裝備的大厚板非軸對稱旋轉(zhuǎn)鎢極超窄間隙GTAW成套裝備（圖1），可實(shí)現(xiàn)板厚超過150 mm、窄間隙5 mm——9 mm的厚壁材料高質(zhì)量自動(dòng)化焊接。 圖1 大厚板非軸對稱旋轉(zhuǎn)鎢極超窄間隙GTAW成套裝備 該設(shè)備特別適用于厚壁不銹鋼焊接、鈦合金、980高強(qiáng)鋼、9Ni鋼等特種材料，在核電、軍工、石化等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。目前處于國際先進(jìn)水平的寶利蘇迪公司生產(chǎn)的單套設(shè)備售價(jià)高達(dá)380萬元，國產(chǎn)設(shè)備售價(jià)也達(dá)到150——200萬元水平。而自主設(shè)計(jì)研發(fā)的設(shè)備單套成本僅約30萬元，能夠產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。