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惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一類疾病，盡管自1942年耶魯大學(xué)的Gilman等首次證明鹽酸氮芥對小鼠Gardner淋巴瘤有治療作用以來，腫瘤的藥物治療取得了長足的進(jìn)展，并成為當(dāng)前臨床治療不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐藥等問題仍然是臨床腫瘤藥物治療遇到的主要障礙。新的作用靶點和作用機制的創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研發(fā)是改變腫瘤治療現(xiàn)狀的重要途徑，也是新世紀(jì)抗腫瘤藥物研究的主導(dǎo)方向。 根據(jù)前期合成構(gòu)效關(guān)系的研究基礎(chǔ)上，對靶點Pim蛋白激酶進(jìn)行合理藥物設(shè)計。結(jié)合Pim-1蛋白晶體結(jié)構(gòu)的對接研究，構(gòu)建新的類似化合庫。通過對候選化合物庫進(jìn)行虛擬篩選和系統(tǒng)地體外酶水平和細(xì)胞水平實驗，進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系，提煉3D藥效團(tuán)。對篩選出的1-2個成藥性高的化合物進(jìn)行激酶選擇性研究和體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)實驗，為一類基于新靶點藥物研發(fā)提供重要依據(jù)。 通過研究建立一套快速、有效針對Pim激酶的藥效團(tuán)模擬，虛擬篩選的組合化學(xué)方法學(xué)。通過系統(tǒng)研究候選化合物結(jié)構(gòu)、分子量大小、成藥性和功能基等因素與細(xì)胞、酶抑制能力以及毒性大小等的關(guān)系，篩選出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制劑，用于腫瘤模型的綜合考察。為進(jìn)一步開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的針對抗腫瘤藥物，奠定良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。在已建立小鼠腫瘤模型上，綜合考察Pim激酶抑制劑在體內(nèi)對腫瘤的治療效果。為Pim激酶在動物體內(nèi)的新功能探討提供更多的理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。 通過本項目的實施，將獲合成50個以上TZD類似物，經(jīng)過體外和體內(nèi)篩選，爭取獲得 1-2個結(jié)構(gòu)新穎、具有高活性，毒副作用較低的抗腫瘤藥物的候選化合物。通過探討噻唑二酮類化合物結(jié)構(gòu)與激酶選擇性的關(guān)系，以及通過腫瘤動物模型的研究，進(jìn)一步豐富Pim激酶的新功能及通過新的信號通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長抑制凋亡的研究內(nèi)容。

本發(fā)明公開了一種鈣依賴型蛋白激酶CPK32及其編碼基因和應(yīng)用。本發(fā)明的鈣依賴型蛋白激酶CPK32，其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，其編碼基因的CDS序列如SEQ ID NO.2所示。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)CPK32基因?qū)肽康闹参镏泻竽軌蛘{(diào)節(jié)目的植物的開花時間、調(diào)節(jié)抽薹時的葉片數(shù)目或調(diào)節(jié)目的植物中FLC的表達(dá)量。本發(fā)明的鈣依賴型蛋白激酶CPK32對于改良作物的開花時間具有重要調(diào)節(jié)作用，在作物的種質(zhì)資源改良中具有較大應(yīng)用價值。

南方科技大學(xué)生物系兼職教授、美國科學(xué)院院士鄧興旺聯(lián)合北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副研究員朱丹萌課題組，揭示了HY5(ELONGATED HYPOCOTYL 5)在光下可通過蛋白-蛋白直接互作增強BIN2 （BRASSINOSTEROID-INSENSITIVE 2）的激酶活性，抑制幼苗下胚軸伸長。相關(guān)論文以“Modulation of BIN2 kinase activity by HY5 controls hypocotyl elongation in the light”為題發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。這項研究發(fā)現(xiàn)了HY5調(diào)控下胚軸伸長的新方式，揭示了其介導(dǎo)的BR信號抑制機理，為GSK3β激酶活性調(diào)控研究提供了新視角，或可為今后HY5蛋白的定向改造提供氨基酸位點信息。這項研究是研究團(tuán)隊繼發(fā)現(xiàn)光形態(tài)建成抑制因子COP1抑制BIN2活性來促進(jìn)暗形態(tài)建成的非經(jīng)典功能 (Ling et al., 2017, PNAS)之后的又一新發(fā)現(xiàn)，并再次揭示光信號途徑重要因子“技多不愁”的有趣現(xiàn)象。

重組菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)酶水平高，比傳統(tǒng)納豆菌生產(chǎn)提高 1-2 倍，高密度發(fā)酵菌體密度達(dá)到 50g/L，發(fā)酵周期目前平均水平 30%，重組納豆激酶 100%可直接分泌到發(fā)酵液中，下游分離純化工藝簡單，降低能耗 30%，降低周期 40%，無有害、有毒物質(zhì)排放

一、成果簡介 納豆是日本的一種傳統(tǒng)大豆發(fā)酵食品，由納豆菌在一定溫度和濕度下發(fā)酵大豆制備而成，距今已有2000多年的歷史。納豆的營養(yǎng)價值豐富，一直被視為藥食同源的食品。研究發(fā)現(xiàn)納豆中含有大 量豐富的生理活性物質(zhì)如納豆激酶、異黃酮、皂青素、維生素K2等。常吃納豆可改善人體腸道微 生態(tài)平衡、預(yù)防痢疾、腸炎和便秘等疾??；同時還能起到降低血脂、預(yù)防大腸癌、降低膽固醇、軟 化血管、預(yù)防

蛋白

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）因其功能異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉(zhuǎn)移酶活性，無力應(yīng)對其非催化功能驅(qū)動的致癌活性。研發(fā)靶向EZH2的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實現(xiàn)EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當(dāng)前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問題。 基于前期發(fā)現(xiàn)的EZH2降解劑的基礎(chǔ)，通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當(dāng)前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現(xiàn)了良好的成藥性；ED6Y是機制新穎的EZH2單價降解劑。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過非甲基轉(zhuǎn)移酶活性，持續(xù)激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過誘導(dǎo)EZH2蛋白降解實現(xiàn)完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學(xué)研究中展現(xiàn)了優(yōu)越的抗腫瘤效果，并可誘導(dǎo)腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場前景廣闊，以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為例，惡性程度高、疾病進(jìn)展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過去數(shù)十年唯一被批準(zhǔn)上市的用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新藥，共有三款產(chǎn)品獲批上市，目前并沒有小分子化學(xué)藥物獲批上市。本項成果的成功將為以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來良好的經(jīng)濟(jì)社會效益。

已有樣品/n本發(fā)明涉及蛋白-蛋白及RNA-蛋白質(zhì)相互作用成像領(lǐng)域，基于激發(fā)波長在600nm以上的紅色熒光蛋白mNeptune熒光片段互補技術(shù)，建立了位于活體成像“光學(xué)窗口”的雙分子和三分子熒光互補系統(tǒng)。其中雙分子熒光互補系統(tǒng)可以用于活細(xì)胞及活體內(nèi)蛋白-蛋白相互作用成像，三分子熒光互補系統(tǒng)可以用于活細(xì)胞及活體內(nèi)RNA-蛋白質(zhì)之間的相互作用成像。該成果為首次建立活體內(nèi)RNA-蛋白質(zhì)相互作用熒光成像技術(shù)，該技術(shù)也將有助于開發(fā)活細(xì)胞及活體內(nèi)藥物評價體系和藥物篩選平臺。

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的一類疾病。臨床上腫瘤的治療用藥分為傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物和新型 分子靶向藥物，后者通常具有相對明確的靶點，抑制腫瘤細(xì)胞生長而減少對正常細(xì)胞的作用，對腫瘤的選 擇性高，毒性小。自1998年科學(xué)家證實腫瘤的發(fā)生與Aurora激酶的過度表達(dá)有密切關(guān)系后，引發(fā)了學(xué)術(shù)界 和制藥工業(yè)界將Aurora激酶作為抗腫瘤藥物作用靶點的研究熱潮。

針對我國蛋白飼料和多糖產(chǎn)品的巨大市場空間，團(tuán)隊借助專有的合成生物學(xué)技術(shù)平臺自主研發(fā)了甲烷氣體高值化生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，擁有我國行業(yè)內(nèi)首個專利授權(quán)。利用該技術(shù)可以實現(xiàn)將頁巖氣、沼氣等甲烷氣體通過微生物高效轉(zhuǎn)化為細(xì)胞蛋白和多糖。 所產(chǎn)甲烷基細(xì)胞蛋白富含包括全部必需氨基酸的 18 種氨基酸，菌體粗蛋白含量大于 60%，其中 9 種必需氨基酸在總氨基酸中占比達(dá) 30%，其在總氨基酸含量、限制性氨基酸含量等參數(shù)水平上明顯優(yōu)于豆粕蛋白，并與魚粉蛋白相似。 所產(chǎn)多糖經(jīng)權(quán)威機構(gòu)鑒定，其結(jié)構(gòu)與保濕霜類護(hù)膚品添加劑海藻多糖結(jié)構(gòu)相似度達(dá)97%，具有保濕、修復(fù)等功能，目前主要應(yīng)用于醫(yī)美產(chǎn)品添加劑與化妝品添加劑。 本項目具有生產(chǎn)成本低、制備工藝簡潔高效和制備過程環(huán)保無污染的優(yōu)勢。通過前期建立甲烷生物制造的全鏈條研發(fā)平臺，該技術(shù)已完成從實驗室向產(chǎn)業(yè)化的推進(jìn)。