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惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的一類疾病，盡管自1942年耶魯大學的Gilman等首次證明鹽酸氮芥對小鼠Gardner淋巴瘤有治療作用以來，腫瘤的藥物治療取得了長足的進展，并成為當前臨床治療不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐藥等問題仍然是臨床腫瘤藥物治療遇到的主要障礙。新的作用靶點和作用機制的創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研發(fā)是改變腫瘤治療現(xiàn)狀的重要途徑，也是新世紀抗腫瘤藥物研究的主導方向。 根據(jù)前期合成構(gòu)效關(guān)系的研究基礎(chǔ)上，對靶點Pim蛋白激酶進行合理藥物設(shè)計。結(jié)合Pim-1蛋白晶體結(jié)構(gòu)的對接研究，構(gòu)建新的類似化合庫。通過對候選化合物庫進行虛擬篩選和系統(tǒng)地體外酶水平和細胞水平實驗，進一步研究構(gòu)效關(guān)系，提煉3D藥效團。對篩選出的1-2個成藥性高的化合物進行激酶選擇性研究和體內(nèi)抗腫瘤藥效學實驗，為一類基于新靶點藥物研發(fā)提供重要依據(jù)。 通過研究建立一套快速、有效針對Pim激酶的藥效團模擬，虛擬篩選的組合化學方法學。通過系統(tǒng)研究候選化合物結(jié)構(gòu)、分子量大小、成藥性和功能基等因素與細胞、酶抑制能力以及毒性大小等的關(guān)系，篩選出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制劑，用于腫瘤模型的綜合考察。為進一步開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的針對抗腫瘤藥物，奠定良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。在已建立小鼠腫瘤模型上，綜合考察Pim激酶抑制劑在體內(nèi)對腫瘤的治療效果。為Pim激酶在動物體內(nèi)的新功能探討提供更多的理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。 通過本項目的實施，將獲合成50個以上TZD類似物，經(jīng)過體外和體內(nèi)篩選，爭取獲得 1-2個結(jié)構(gòu)新穎、具有高活性，毒副作用較低的抗腫瘤藥物的候選化合物。通過探討噻唑二酮類化合物結(jié)構(gòu)與激酶選擇性的關(guān)系，以及通過腫瘤動物模型的研究，進一步豐富Pim激酶的新功能及通過新的信號通路調(diào)控腫瘤細胞生長抑制凋亡的研究內(nèi)容。

本發(fā)明公開了一種鈣依賴型蛋白激酶CPK32及其編碼基因和應(yīng)用。本發(fā)明的鈣依賴型蛋白激酶CPK32，其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，其編碼基因的CDS序列如SEQ ID NO.2所示。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)CPK32基因?qū)肽康闹参镏泻竽軌蛘{(diào)節(jié)目的植物的開花時間、調(diào)節(jié)抽薹時的葉片數(shù)目或調(diào)節(jié)目的植物中FLC的表達量。本發(fā)明的鈣依賴型蛋白激酶CPK32對于改良作物的開花時間具有重要調(diào)節(jié)作用，在作物的種質(zhì)資源改良中具有較大應(yīng)用價值。

南方科技大學生物系兼職教授、美國科學院院士鄧興旺聯(lián)合北京大學生命科學學院副研究員朱丹萌課題組，揭示了HY5(ELONGATED HYPOCOTYL 5)在光下可通過蛋白-蛋白直接互作增強BIN2 （BRASSINOSTEROID-INSENSITIVE 2）的激酶活性，抑制幼苗下胚軸伸長。相關(guān)論文以“Modulation of BIN2 kinase activity by HY5 controls hypocotyl elongation in the light”為題發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。這項研究發(fā)現(xiàn)了HY5調(diào)控下胚軸伸長的新方式，揭示了其介導的BR信號抑制機理，為GSK3β激酶活性調(diào)控研究提供了新視角，或可為今后HY5蛋白的定向改造提供氨基酸位點信息。這項研究是研究團隊繼發(fā)現(xiàn)光形態(tài)建成抑制因子COP1抑制BIN2活性來促進暗形態(tài)建成的非經(jīng)典功能 (Ling et al., 2017, PNAS)之后的又一新發(fā)現(xiàn)，并再次揭示光信號途徑重要因子“技多不愁”的有趣現(xiàn)象。

重組菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)酶水平高，比傳統(tǒng)納豆菌生產(chǎn)提高 1-2 倍，高密度發(fā)酵菌體密度達到 50g/L，發(fā)酵周期目前平均水平 30%，重組納豆激酶 100%可直接分泌到發(fā)酵液中，下游分離純化工藝簡單，降低能耗 30%，降低周期 40%，無有害、有毒物質(zhì)排放

一、成果簡介 納豆是日本的一種傳統(tǒng)大豆發(fā)酵食品，由納豆菌在一定溫度和濕度下發(fā)酵大豆制備而成，距今已有2000多年的歷史。納豆的營養(yǎng)價值豐富，一直被視為藥食同源的食品。研究發(fā)現(xiàn)納豆中含有大 量豐富的生理活性物質(zhì)如納豆激酶、異黃酮、皂青素、維生素K2等。常吃納豆可改善人體腸道微 生態(tài)平衡、預(yù)防痢疾、腸炎和便秘等疾病；同時還能起到降低血脂、預(yù)防大腸癌、降低膽固醇、軟 化血管、預(yù)防

蛋白

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）因其功能異常導致腫瘤的發(fā)生發(fā)展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉(zhuǎn)移酶活性，無力應(yīng)對其非催化功能驅(qū)動的致癌活性。研發(fā)靶向EZH2的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實現(xiàn)EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問題。 基于前期發(fā)現(xiàn)的EZH2降解劑的基礎(chǔ)，通過進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現(xiàn)了良好的成藥性；ED6Y是機制新穎的EZH2單價降解劑。在神經(jīng)母細胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過非甲基轉(zhuǎn)移酶活性，持續(xù)激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過誘導EZH2蛋白降解實現(xiàn)完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學研究中展現(xiàn)了優(yōu)越的抗腫瘤效果，并可誘導腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場前景廣闊，以神經(jīng)母細胞瘤為例，惡性程度高、疾病進展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過去數(shù)十年唯一被批準上市的用于神經(jīng)母細胞瘤的新藥，共有三款產(chǎn)品獲批上市，目前并沒有小分子化學藥物獲批上市。本項成果的成功將為以神經(jīng)母細胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來良好的經(jīng)濟社會效益。

已有樣品/n本發(fā)明涉及蛋白-蛋白及RNA-蛋白質(zhì)相互作用成像領(lǐng)域，基于激發(fā)波長在600nm以上的紅色熒光蛋白mNeptune熒光片段互補技術(shù)，建立了位于活體成像“光學窗口”的雙分子和三分子熒光互補系統(tǒng)。其中雙分子熒光互補系統(tǒng)可以用于活細胞及活體內(nèi)蛋白-蛋白相互作用成像，三分子熒光互補系統(tǒng)可以用于活細胞及活體內(nèi)RNA-蛋白質(zhì)之間的相互作用成像。該成果為首次建立活體內(nèi)RNA-蛋白質(zhì)相互作用熒光成像技術(shù)，該技術(shù)也將有助于開發(fā)活細胞及活體內(nèi)藥物評價體系和藥物篩選平臺。

惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的一類疾病。臨床上腫瘤的治療用藥分為傳統(tǒng)細胞毒類藥物和新型 分子靶向藥物，后者通常具有相對明確的靶點，抑制腫瘤細胞生長而減少對正常細胞的作用，對腫瘤的選 擇性高，毒性小。自1998年科學家證實腫瘤的發(fā)生與Aurora激酶的過度表達有密切關(guān)系后，引發(fā)了學術(shù)界 和制藥工業(yè)界將Aurora激酶作為抗腫瘤藥物作用靶點的研究熱潮。

針對我國蛋白飼料和多糖產(chǎn)品的巨大市場空間，團隊借助專有的合成生物學技術(shù)平臺自主研發(fā)了甲烷氣體高值化生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，擁有我國行業(yè)內(nèi)首個專利授權(quán)。利用該技術(shù)可以實現(xiàn)將頁巖氣、沼氣等甲烷氣體通過微生物高效轉(zhuǎn)化為細胞蛋白和多糖。 所產(chǎn)甲烷基細胞蛋白富含包括全部必需氨基酸的 18 種氨基酸，菌體粗蛋白含量大于 60%，其中 9 種必需氨基酸在總氨基酸中占比達 30%，其在總氨基酸含量、限制性氨基酸含量等參數(shù)水平上明顯優(yōu)于豆粕蛋白，并與魚粉蛋白相似。 所產(chǎn)多糖經(jīng)權(quán)威機構(gòu)鑒定，其結(jié)構(gòu)與保濕霜類護膚品添加劑海藻多糖結(jié)構(gòu)相似度達97%，具有保濕、修復等功能，目前主要應(yīng)用于醫(yī)美產(chǎn)品添加劑與化妝品添加劑。 本項目具有生產(chǎn)成本低、制備工藝簡潔高效和制備過程環(huán)保無污染的優(yōu)勢。通過前期建立甲烷生物制造的全鏈條研發(fā)平臺，該技術(shù)已完成從實驗室向產(chǎn)業(yè)化的推進。