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本項目涉及來源于植物的 100 多種糖基轉(zhuǎn)移酶的應用，尤其涉及這些植物 酶在催化藥物糖苷、糖酯、醫(yī)藥中間體合成過程中的應用，屬于生物制藥的酶 催化合成領(lǐng)域。許多次生代謝物的糖苷、糖酯是非常重要的醫(yī)藥成分或其中間 體，例如胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、博來霉素、依托泊糖苷、噻吩足葉 糖甙、 氨基糖苷類抗生素、毛地黃苷、龍葵堿類糖苷、黃酮糖苷等等，它們在 抗腫瘤、解肝毒、治療心臟病、抗氧化、防衰老等方面具有重要藥用價值。 在醫(yī)藥工業(yè)或化學工業(yè)，要想獲得某種化合物的糖苷主要有兩種途徑：從 生物體中提取和化學合成。由于在生物體中這些天然產(chǎn)物含量很低，因此提取 量非常有限，純度難以保證，并且提取過程復雜。如果用化學方法合成，又存 在過程復雜、成本高、環(huán)境污染等缺點。相比之下，利用生物酶催方法合成糖 苷糖酯化合物則具有效率高、成本低、環(huán)境清潔等優(yōu)點。本項目將提供來源于 植物的 100 多種糖基轉(zhuǎn)移酶，這些酶的催化特性各不相同，可利用它們催化合 成多種多樣的不同化合物的糖苷和糖酯，具有催化效率高，專一性強，方便使 用，資源創(chuàng)新等特點。本技術(shù)為利用酶催化方法合成重要的藥物、藥物中間體 提供了可行的途徑，為創(chuàng)新藥物和新藥篩選提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐，將帶來巨大 的經(jīng)濟效益和社會效益。

南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、生命科學學院、藥學院教授饒子和院士，南開大學生命科學學院2014屆博士畢業(yè)生、上海科技大學王權(quán)教授，英國伯明翰大學Gurdyal Besra教授，上海科技大學李俊副研究員為論文共同通訊作者。南開大學生命科學學院2019屆博士畢業(yè)生張璐（排名第一）、上海科技大學博士生趙耀為論文共同第一作者，南開大學藥學院趙煒教授是該成果合作者之一，南開大學生命科學學院2016級本科生吳方羽參與文章發(fā)表。南開大學細胞應答交叉科學中心為論文通訊單位之一。據(jù)介紹，該聯(lián)合研究團隊綜合利用冷凍電子顯微鏡技術(shù)和X射線晶體學技術(shù)解析了抗結(jié)核一線藥物乙胺丁醇與靶標蛋白，分枝桿菌膜蛋白糖基轉(zhuǎn)移酶EmbA-EmbB-AcpM2蛋白復合物，及與EmbC2-AcpM2蛋白復合物與乙胺丁醇結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，首次闡明這個使用了近60年，治愈了無數(shù)結(jié)核病感染者的一線藥物的抑制作用機理，并首次揭示了臨床耐藥的分子機制。研究結(jié)果顯示，每個Emb蛋白單體均為含有氨基端15次跨膜螺旋的跨膜區(qū)和羧基端可溶區(qū)結(jié)構(gòu)域的折疊形式，并且以EmbA-EmbB或EmbC-EmbC組成異源或同源二聚體，并首次報道了每個Emb蛋白均在胞內(nèi)結(jié)合一個酰基載脂蛋白AcpM，最終組成EmbA-EmbB-AcpM2/EmbC2-AcpM2蛋白復合物。據(jù)悉，這是世界上第一個解析的源于結(jié)核分枝桿菌的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)，該研究共解析并向蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（protein data bank, PDB）投遞5個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)坐標，為全世界范圍研發(fā)設(shè)計新型抗結(jié)核抑制劑提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。饒子和院士團隊長期致力于抗結(jié)核藥物重要靶標蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能研究以及抗結(jié)核新藥研發(fā)，此項最新研究成果是繼2018年饒子和院士南開團隊在《科學》雜志發(fā)表分枝桿菌呼吸鏈超級復合物高分辨率結(jié)構(gòu)，2019年上海科技大學團隊在《細胞》雜志發(fā)表分枝桿菌關(guān)鍵藥靶跨膜轉(zhuǎn)運蛋白MmpL3與抑制劑復合物結(jié)構(gòu)后，在抗結(jié)核藥物研發(fā)領(lǐng)域的又一重大科研成果。

1、成果簡介：（500字以內(nèi)） 基于前期對纖維素降解起關(guān)鍵性作用的過程內(nèi)切酶Cel48F水解中心關(guān)鍵氨基酸的優(yōu)化結(jié)果，定制具有高效水解活性的纖維素酶，與復合菌劑聯(lián)合使用，高效降解秸稈同時發(fā)酵制肥，突破交通運輸秸稈距離的瓶頸，便于在農(nóng)村蔬菜種植大范圍推廣及應用。項目提供秸稈降解發(fā)酵工藝流程，提供秸稈降解效率，肥料酸含量，pH等標準。 項目可試點推廣秸稈制肥技術(shù)，應用在大棚蔬菜種植中，提高蔬菜質(zhì)量及增產(chǎn)。項目建成后，秸稈的循環(huán)利用產(chǎn)生的有機質(zhì)、礦物元素和抗病微生物，能夠提供作

首次系統(tǒng)性地研究了流感病毒聚合酶與不同RNA啟動子的相互作用機制，闡明了RNA啟動子結(jié)合構(gòu)象在合成不同RNA時所發(fā)揮的作用。團隊還提出了聚合酶合成RNA起始階段的工作模型，推動了人們對流感病毒聚合酶調(diào)控不同RNA合成機制的理解，為抗病毒藥物開發(fā)提供了新靶點。 為了深入研究流感病毒聚合酶合成RNA的分子機制，研究人員利用冷凍電鏡三維重構(gòu)技術(shù)，解析了D型流感病毒聚合酶與不同RNA啟動子結(jié)合

本項目涉及來源于植物的100多種糖基轉(zhuǎn)移酶的應用，尤其涉及這些植物酶在催化藥物糖苷、糖酯、醫(yī)藥中間體合成過程中的應用，屬于生物制藥的酶催化合成領(lǐng)域。許多次生代謝物的糖苷、糖酯是非常重要的醫(yī)藥成分或其中間體，例如胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、博來霉素、依托泊糖苷、噻吩足葉糖甙、 氨基糖苷類抗生素、毛地黃苷、龍葵堿類糖苷、黃酮糖苷等等，它們在抗腫瘤、解肝毒、治療心臟病、抗氧化、防衰老等方面具有重要藥用價值。在醫(yī)藥工業(yè)或化學工業(yè)，要想獲得某種化合物的糖苷主要有

中試階段/n該項目屬于獸藥殘留分析和免疫學技術(shù)領(lǐng)域。本成果制備的單克隆抗體可以同時檢測諾龍、甲睪酮、睪酮、群勃龍四種雄激素類藥物，且檢測靈敏度高，特異性好。

本發(fā)明公開了一種利用復合酶水解瓜爾豆膠制備可溶性膳食纖維及甘露寡糖的方法，包括如下步驟：瓜爾豆膠溶液、甘露聚糖酶和半乳糖苷酶混合，水解、過濾、脫色、離子交換和濃縮；無水乙醇沉淀和干燥。本發(fā)明為可溶性膳食纖維提供了一種來源；利用本發(fā)明提供的制備方法，可以制得中間產(chǎn)物—含半乳甘露寡糖的可溶性膳食纖維糖漿，該糖漿的重均分子量約為13700Da；本發(fā)明提供的方法，其水解率及半乳甘露聚糖轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)物易于分離，制備的可溶性膳食纖維的重均分子量約為14600Da，甘露寡糖的聚合度在2?5之間。

一種藥用植物大戟Ep-Hmgr蛋白編碼序列，屬于基因工程領(lǐng)域。所分離出的DNA 分子包括：編碼具有藥用植物大戟Ep-Hmgr蛋白活性的多肽的核苷酸序列，所述的核苷酸序列與SEQ ID NO.3中從核苷酸第81-1832位的核苷酸序列有至少70％的同源性；或者所述的核苷酸序列能在40-55℃條件下與SEQ ID NO.3中從核苷酸第81-1832 位的核苷酸序列雜交。本發(fā)明是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A的還原酶，有助于提高藥用植物大戟中次生代謝產(chǎn)物或其前體的含量，對于保護人民的健康生長有所幫助

研發(fā)階段/n本成果所制備的金霉素抗體對金霉素具有很高的特異性，可對動物源食品中金霉素的殘留量進行專一檢測和判定。樣品處理不需要過柱凈化，處理步驟簡單、實用，特別適合基層檢驗檢疫單位使用。樣品處理較現(xiàn)有儀器簡單、靈敏、省時。本成果經(jīng)過靈敏度、精密度、特異性等質(zhì)控項目測定各項指標達到國家相關(guān)技術(shù)要求。技術(shù)水平：專利技術(shù)（國家發(fā)明專利授權(quán)號：ZL2005100863473）應用前景：本成果用于對金霉素殘留的檢測具有良好的應用前景，可以在較短時間內(nèi)檢測大量樣品，排除大量陰性樣品，同時樣品處理既簡單、省時、省

4月22日，饒燏課題組與武漢大學宋保亮課題組合作在《藥物化學雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（ cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（ statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負反饋調(diào)節(jié)導致HMGCR補償性表達升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機制；通過蛋白組學的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學應答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調(diào)的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339