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2020年3月12日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、上海市公共衛(wèi)生臨床中心陸路/姜世勃團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中科院武漢病毒所石正麗團(tuán)隊(duì)、中科院生物物理所孫飛和朱赟團(tuán)隊(duì)，在預(yù)印版bioRxiv上發(fā)表了研究成果Inhibition of SARS-CoV-2 infection (previously 2019-nCoV) by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion，確認(rèn)了SARS-CoV-2的膜融合能力強(qiáng)于SARS-CoV。 識(shí)別 6-HB融合核心的X射線晶體結(jié)構(gòu)之后，發(fā)現(xiàn)HR1域中幾種氨基酸突變可能有助于增強(qiáng)其與HR2域的相互作用。然后作者研制了一系列脂肽類物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)EK1C4是對(duì)抗SARS-CoV-2 的S蛋白介導(dǎo)的膜融合、假病毒感染和live病毒感染的最有效膜融合抑制劑，IC50s分別為1.3nM、15.8 nM和36.5 nM，比此前該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的廣譜冠狀病毒融合抑制劑EK1強(qiáng)約241、149倍和67倍。EK1C4還對(duì)其他人類冠狀病毒（包括SARS-CoV和MERS-CoV）以及SARSr-CoV的膜融合和感染作用非常有效，潛在地抑制了4種人冠狀病毒包括SARS-CoV-2的復(fù)制。此外，EK1C4還可以保護(hù)小鼠免受 HCoV-OC43的感染，結(jié)果表明EK1C4對(duì)預(yù)防和治療目前正在流行的SARS-CoV-2和新興的SARSr-CoV感染很有潛力。

研究表明冠狀病毒表面S蛋白結(jié)構(gòu)中與ACE2直接結(jié)合的S1亞結(jié)構(gòu)易發(fā)生變異，而S2結(jié)構(gòu)在病毒對(duì)細(xì)胞進(jìn)行融合的過(guò)程中，可形成高度保守的疏水溝狀構(gòu)型，幫助病毒的RNA進(jìn)入人體細(xì)胞。只要抑制了S2結(jié)構(gòu)，即可抑制病毒對(duì)人體細(xì)胞的融合。因此發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)可以在S2蛋白結(jié)合的多肽成為關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)。項(xiàng)目依托Reymond教授已發(fā)展成熟的Chemical Sp

● 項(xiàng)目簡(jiǎn)介：細(xì)菌生物膜是細(xì)菌互相粘連形成的模樣物，對(duì)大多數(shù)抗生素耐藥，其耐藥性比浮游菌可高達(dá)100倍。近年來(lái)細(xì)菌生物膜疾病日益嚴(yán)重、治療難度極大，目前尚無(wú)抗細(xì)菌生物膜藥物上市。YycG/YycF雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)和生物膜形成具有重要的調(diào)控作用，可以作為理想的藥物靶標(biāo)篩選抗生物膜先導(dǎo)化合物。對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化改造，評(píng)價(jià)其藥效，研究候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征并對(duì)其安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，探討其成藥性，可能產(chǎn)生創(chuàng)新性強(qiáng)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的候選新藥。● 應(yīng)用前景：通過(guò)生物信息學(xué)分析，在表皮葡萄球菌全基因組中共發(fā)現(xiàn)了16對(duì)雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。選擇其中一組YycG/YycF 系統(tǒng)中的組氨酸激酶YycG的保守功能域HATPase_c作為候選抗菌藥物靶點(diǎn)，通過(guò)高通量虛擬篩選獲得了具有抑制生物膜作用的小分子化合物，能夠可特異性地作用于葡萄球菌屬等革蘭陽(yáng)性球菌，對(duì)革蘭陰性菌無(wú)抑菌作用，且對(duì)哺乳類細(xì)胞毒性作用低。對(duì)表皮葡萄球菌已形成生物膜中的細(xì)菌具有殺傷作用，同時(shí)也可使細(xì)菌生物膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，很好的抑制了生物膜的形成。以其中兩個(gè)小分子化合物作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，已經(jīng)獲得30個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的衍生物。通過(guò)表皮葡萄球菌生物膜殺傷實(shí)驗(yàn)證明，其中5個(gè)化合物的MIC，MBC和抑制生物膜濃度均不同程度的優(yōu)于先導(dǎo)化合物。化合物H5-10的MIC，MBC和抑制生物膜濃度分別達(dá)到1.5，3.1，25μM。目前該項(xiàng)目的技術(shù)水平居于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先、國(guó)際先進(jìn)水平。本項(xiàng)目已申請(qǐng)并獲得授權(quán)2項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利。

長(zhǎng)效融合蛋白 TAT-HSA-α-MSH 是李紅玉教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)歷 3 年研發(fā)的一種能夠有效通過(guò) BBB、具有較長(zhǎng)半衰期且能夠抑制中樞神經(jīng)炎癥的重組蛋白藥物。該研究通過(guò)構(gòu)建融合蛋白酵母表達(dá)載體、篩選高表達(dá)酵母重組菌株、高密度發(fā)酵、建立純化方法、進(jìn)行理化性質(zhì)分析、免疫原性分析、檢測(cè)體外生物活性、檢測(cè)跨越 BBB 能力、檢測(cè)體內(nèi)藥效及半衰期等多方面的綜合研究，為抗中樞神經(jīng)炎癥相關(guān)藥物的研發(fā)及跨血腦屏障藥物遞送提供了新的思路。研究成果具有獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，已成功申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 1 項(xiàng)。