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據(jù)2020年全球癌癥數(shù)據(jù)報告統(tǒng)計，2020年中國癌癥新發(fā)病例前十的癌癥分別是：肺癌 82萬，結(jié)直腸癌 56 萬，胃癌 48萬，乳腺癌 42萬，肝癌 41萬，食管癌 32萬，甲狀腺癌22萬，胰腺癌 12萬，前列腺癌12萬，宮頸癌11萬，這十種癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的78%；2020 年中國癌癥死亡人數(shù)前十的癌癥分別是：肺癌 71萬，肝癌 39萬，胃癌 37萬，食管癌 30萬，結(jié)直腸癌 29萬，胰腺癌 12萬，乳腺癌 12萬，神經(jīng)系統(tǒng)癌癥 7萬，白血病 6萬，宮頸癌 6萬，這十種癌癥占癌癥死亡總數(shù)的83%。 2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常見惡性腫瘤之一，2020年在我國其發(fā)病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期癥狀不易被發(fā)現(xiàn)且發(fā)展迅速等特點，使得大多數(shù)患者在被確診時就己經(jīng)喪失了手術(shù)治療的機(jī)會。因此，化療成為患者治療選擇的重要手段。鉑(II)類抗癌藥物如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑對肝癌療效確切，在臨床上常與其他抗癌藥物聯(lián)合治療肝癌，但其仍然存在靶向性差、嚴(yán)重的毒副作用和耐藥性等缺點。因此，探索具有肝靶向性強(qiáng)、療效高和毒性低的鉑類抗癌藥物已成為新一代鉑類抗肝癌藥物研究中擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。 研究表明，在肝細(xì)胞表面鑲嵌著豐富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特異性結(jié)合位點，且該位點與GA具有高度飽和性和親和性。經(jīng)后期研究發(fā)現(xiàn)GA受體是蛋白激酶Ca，其在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)遠(yuǎn)高于其他細(xì)胞，且GA自身還具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA對肝癌細(xì)胞增殖具有一定的抑制作用，可以通過多種作用機(jī)制殺傷肝癌細(xì)胞, 例如周期停滯、自噬和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡等；另外，GA還可以通過增強(qiáng)肝臟抗氧化能力和抑制炎癥反應(yīng)，起到保肝護(hù)肝的作用。因此，本項目基于鉑(IV)配合物獨有的化學(xué)與生物性質(zhì)且可以充當(dāng)前藥和GA具有特異性結(jié)合GA受體的特點，我們設(shè)想將GA受體特異性結(jié)合的藥物分子GA與鉑(IV)配合物相結(jié)合構(gòu)建的雙藥給藥體系，一方面可以將鉑類抗癌藥物遞送到腫瘤部位，以增加藥物在靶細(xì)胞、靶組織或靶器官之中的濃度，進(jìn)而起到靶向性治療和降低毒性的目的，為開發(fā)靶向肝癌細(xì)胞的鉑類抗癌藥物提供一種新的思路和方法。 本項目實施的技術(shù)路線圖 本項目立足生物醫(yī)藥領(lǐng)域鉑類抗腫瘤藥物的篩選及工藝開發(fā)，應(yīng)用于肝癌患者的治療，其原料易得，工藝綠色，成本低，科技含量高、應(yīng)用前景大。相關(guān)研究已獲國家自然科學(xué)基金-青年科學(xué)基金（22007036）、中國博士后科學(xué)基金-面上項目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”駐淮高校優(yōu)秀博士等項目資助。近年來，在鉑類抗癌藥物及小分子抗癌藥物領(lǐng)域，以第一作者、共同第一作者及通訊作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等國際知名藥物期刊發(fā)表SCI論文20余篇。這些研究成果為本產(chǎn)品的開發(fā)和宣傳推廣奠定了堅實的基礎(chǔ)。 本項目圍繞GA受體介導(dǎo)肝靶向，構(gòu)建系列靶向肝癌細(xì)胞的鉑(IV)類抗腫瘤配合物，使其可以形成具有主動靶向和多靶點作用的多功能鉑(IV)配合物前藥分子，并希望從中篩選出具有抗癌活性高、靶向性強(qiáng)和毒性低的新型鉑(IV)抗腫瘤配合物。目前相關(guān)產(chǎn)品還處在實驗室研發(fā)階段，根據(jù)擬設(shè)計的項目合成路線，已合成出了最終目標(biāo)化合物。體外抗癌活性結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對肝癌細(xì)胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且優(yōu)于陽性藥物順鉑，且對正常的肝細(xì)胞HL-7702和LO2毒性較低。另外，相關(guān)的抗腫瘤作用機(jī)制和工藝路線的優(yōu)化研究正在進(jìn)行中。基于目前的研究結(jié)果來看，本課題的開發(fā)及應(yīng)用具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景。 本項目依托單位為淮陰工學(xué)院及其下屬的江蘇省特色資源開發(fā)與藥用研究重點實驗室。相關(guān)成果為本團(tuán)隊獨立研發(fā)，知識產(chǎn)權(quán)清晰。項目可以技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)入股、合作開發(fā)及技術(shù)服務(wù)等多種方式轉(zhuǎn)化。

基因治療現(xiàn)已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領(lǐng)域。基因?qū)胂到y(tǒng)是基因治療的核心技術(shù)。現(xiàn)階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導(dǎo)入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來發(fā)展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來研究最為廣泛的陽離子多聚物非病毒基因載體。 本項目針對聚乙烯亞胺（PEI）轉(zhuǎn)基因載體使用中存在的轉(zhuǎn)染效率與細(xì)胞毒性相矛盾及靶向性差等問題，采用生物可降解技術(shù)、金屬離子配位技術(shù)等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子量PEI衍生物，進(jìn)而選擇腫瘤主動靶向多肽RGD、tLype-1等，與細(xì)胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號肽NLS連接，合成具有多功能的數(shù)種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯(lián)技術(shù)將多功能與PEI衍生物偶聯(lián)，從而構(gòu)建新型非病毒基因載體系統(tǒng)，旨在保證較高轉(zhuǎn)染效率情況下，降低PEI細(xì)胞毒性，增加其對腫瘤的靶向性，克服當(dāng)前非病毒基因載體的瓶頸問題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項目受國家自然科學(xué)基金、上海市科委國際學(xué)術(shù)合作項目及上海市教委科研創(chuàng)新項目資助，發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，申請發(fā)明專利10項，其中授權(quán)7項。

葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤細(xì)胞表面過分表達(dá)，而正常組織很少表達(dá)。它 們具有作為抗癌治療靶點的潛力，同時實驗顯示它們也能夠為腫瘤顯像提供靶點。葉酸 類化合物具有低費(fèi)用、高度生物和化學(xué)穩(wěn)定性、生理相容性、受體高度親合性等優(yōu)點， 作為腫瘤診斷合治療藥物的載體具有很大的開發(fā)前景。 本發(fā)明的目的在于提出一種葉酸類化合物介導(dǎo)的主動靶向載體的制備方法。本發(fā)明 采用對甲磺酸酯法活化聚乙二醇，最終轉(zhuǎn)化端羥基為端氨基，形成雙端氨基乙二醇后， 與活化了的聚乳酸類共聚物反應(yīng)，再利用端氨基與葉酸類化合物連接，完成葉酸類化合 物與聚乳酸類共聚物的復(fù)合物的合成。其中：聚乙二醇的分子量為 3000-10000。 功能特點： 1、由于聚乳酸類共聚物具有良好的生物相容性與降解性，對人體無毒無害。 2、利用腫瘤特有的高通透性與高截留性，造成膠束在腫瘤部位積聚并釋藥，達(dá)到治療 腫瘤的目的 3、葉酸類化合物具有在腫瘤組織選擇性濃集的特性，具有靶向給藥載體的潛能。 4、制備簡單，可規(guī)模生產(chǎn)，可以制成其它含有抗腫瘤藥物的緩釋制劑。

一例基于銥(III)配合物的胃癌診療試劑（FerriIridium）。FerriIridium可被腫瘤細(xì)胞溶酶體的不穩(wěn)定鐵池（LIP）特異性激活，生成兼具抗腫瘤活性與磷光發(fā)光的次級產(chǎn)物。據(jù)了解，這是首例Fe(III)激活的溶酶體靶向銥(III)前藥用于胃癌診療。       腫瘤微環(huán)境與腫瘤生長、免疫逃逸、耐藥性獲得、腫瘤炎癥等息息相關(guān)，針對腫瘤微環(huán)境的識別探針或抗腫瘤前藥的研究，特別是二者合一的診療一體化試劑，在腫瘤診斷、精準(zhǔn)治療等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。       鐵通常被認(rèn)為是非致癌元素。近期的研究表明，腫瘤的形成和生長與細(xì)胞中鐵的過量存在具有正相關(guān)性。由于鐵與細(xì)胞內(nèi)的氧化循環(huán)、自由基生成有著密切的聯(lián)系，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)在癌癥等多種疾病中被發(fā)現(xiàn)。但是針對腫瘤細(xì)胞不穩(wěn)定鐵池(LIP)的抗腫瘤診療一體化試劑目前尚鮮見報道。 FerriIridium對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有高選擇性。低毒的FerriIridium通過胞吞途徑被胃癌細(xì)胞攝取后，兒茶酚基團(tuán)與溶酶體中的三價鐵離子螯合并被其氧化產(chǎn)生中間體。在溶酶體的酸性條件下，中間產(chǎn)物進(jìn)一步水解生成對苯醌類化合物和具有線粒體靶向性的配合物Ir-NH2。對苯醌類化合物和Ir-NH2通過干擾細(xì)胞呼吸鏈、產(chǎn)生活性氧物質(zhì)實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果。連續(xù)兩周的給藥后，F(xiàn)erriIridium在裸鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出了非常良好的抗腫瘤活性。此外，利用Ir-NH2的強(qiáng)磷光發(fā)射，在細(xì)胞層次和裸鼠腫瘤模型中均實現(xiàn)了對于胃癌細(xì)胞的識別。

1.痛點問題 自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學(xué)界對其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。 IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號通路交匯的最重要的節(jié)點。IRAK4和MyD88通過形成復(fù)合物來開啟下游各種與免疫反應(yīng)或細(xì)胞生長相關(guān)的基因表達(dá)。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號分子的激酶，又同時起到形成復(fù)合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無法破壞復(fù)合物的形成來徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過降解靶蛋白同時阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。 2.解決方案 本項成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機(jī)制的抗炎小分子藥物，同時拓展該類分子在癌癥治療中的作用。 PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識別，最終導(dǎo)致靶蛋白降解。 合作需求 項目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團(tuán)隊或第三方資金投入。

在我國，膀胱癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中占第一位，在經(jīng)濟(jì)、社會發(fā)展 中造成了嚴(yán)重的損失，危害十分嚴(yán)重。傳統(tǒng)的放、化療存在抗腫瘤能 力低、殺傷指數(shù)過小、副作用大等缺點。治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。 因此，探索新的治療理念、策略和途徑，提高膀胱腫瘤的治療效果， 顯得十分迫切。 腺病毒是理想的腫瘤基因治療和生物治療載體。腺病毒載體由于 具有易于制備高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期細(xì)胞以及不整合 到宿主基因組等優(yōu)點而成為

中試階段/n重組溶瘤 II 型單純皰疹病毒(OH2)注射劑屬于腫瘤免疫與腫瘤基因治療 I 類生物創(chuàng)新藥物，是繼腫瘤手術(shù)、放療和化療治療三大傳統(tǒng)手段后的第四大常規(guī)治療手段， 具有安全性高、靶向性好、殺傷效率高、副作用小和成本低等特點。根據(jù)動物實驗顯示，OH2 注射劑對結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等實體瘤具有良好的治療效果。同時， OH2可與聯(lián)合化療、放療、單抗類藥物聯(lián)合應(yīng)用。OH2 注射劑已完成主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫建立、OH2 三級種子批建立、初步穩(wěn)定性研究等臨床前研究和新藥審評相關(guān)工作，

1、本項目組最早應(yīng)用低濃度小劑量平陽霉素加地塞米松病變內(nèi)注射的方法治療口腔頜面部血管瘤和血管畸形，獲得滿意療效。與傳統(tǒng)硬化治療劑（魚肝油酸鈉）相比較，該方法副作用小、療效肯定，更易被病員（尤其是兒童）所接受。 2、該項目病例數(shù)量大，是近20年的工作總結(jié)，可信度強(qiáng)，應(yīng)用參考價值高。所提出的方法價格低、安全性高、易掌握、易推廣。 3、低濃度平陽霉素非特異性損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的酶代謝，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，管壁增厚，管腔縮窄，最終閉鎖，與魚肝油酸鈉作用不相同；而地塞米松可減輕組織腫脹，對平陽霉素誘導(dǎo)血管閉鎖無影響。此研究結(jié)果對本項目的治療方法應(yīng)用和推廣提供了實驗依據(jù)。 4、首次采用牛血清白蛋白為載體，研制出高載藥量的平陽霉素白蛋白微球。該微球與臨床使用的平陽霉素注射劑具有相同的藥物作用，還具有機(jī)械栓塞和藥物緩釋效果，更有效損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)動脈壁增厚、閉鎖。如能應(yīng)用于臨床，可以減少治療次數(shù)，是血管畸形藥物治療的可能新療法。

本項目屬于腫瘤靶向藥物的體外藥敏檢測，是基于化學(xué)靶向藥與 其靶蛋白在細(xì)胞死亡時也可結(jié)合的特性，設(shè)計并合成特異性發(fā)光基團(tuán)與靶向藥連接，得到一系列候選探針，經(jīng)細(xì)胞篩選、裸鼠荷瘤切片共 定位、人源病理樣本孵育驗證，篩選獲得靶向藥探針。將探針與患者 活檢樣本共孵育后，通過檢測其熒光分布及強(qiáng)度即可直接得知患者對 該靶向藥的敏感程度，從而給予患者更加精準(zhǔn)的給藥建議。該技術(shù)檢 測耗時短、結(jié)果準(zhǔn)確、方法便捷、易于推廣，能夠與基于大數(shù)據(jù)的基 因檢測技術(shù)形成很好的互補(bǔ)融合，幫助臨床醫(yī)生為患者制定出更加精 準(zhǔn)的診療方案。 技術(shù)創(chuàng)新點： 該探針能夠?qū)崿F(xiàn)將靶向藥與患者活檢樣本的結(jié)合情況進(jìn)行原位 顯色并相對定量，其熒光的分布及強(qiáng)度直接提示患者對該靶向藥的敏 感程度，目前國內(nèi)尚無其他技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)。該技術(shù)能夠彌補(bǔ)基因檢測 只能從基因水平間接預(yù)測藥物敏感度的不足，給出的結(jié)果更為準(zhǔn)確和 個性化。目前我們已合成并檢測了包括 3 種肺癌靶向藥探針在內(nèi)的 6 種探針，項目一期預(yù)計合成國內(nèi)已上市的 6 種肺癌化學(xué)靶向藥的全部 探針。 市場應(yīng)用前景： 近年來精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展愈發(fā)蓬勃，2016 年其國內(nèi)市場估值 已達(dá)百億。精準(zhǔn)醫(yī)療大致分為精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療兩大板塊，目前精 準(zhǔn)診斷一般依靠間接法或直接法。間接法主要通過基因及表觀遺傳學(xué) 檢測和大數(shù)據(jù)分析，對同一亞型的患者給出相同的診療方案，其準(zhǔn)確 性強(qiáng)烈依賴于基因檢測的準(zhǔn)確性及大數(shù)據(jù)庫的完善程度。一代 Sanger 測序雖成本較低易于普及，但只能檢測單基因突變，且靈敏度較低、 檢測耗時長、工作量大，無法滿足龐大的測序需求；二代測序 NGS 具 有通量高、敏感度強(qiáng)、能夠獲得未知突變信息等優(yōu)勢，但其儀器和試 劑要求極高價格昂貴，且能夠準(zhǔn)確解讀數(shù)據(jù)的科研人員十分稀缺。同時，基因檢測不能檢出基因表達(dá)過程中旁路對于待測基因表達(dá)的影響， 將直接導(dǎo)致給藥建議有誤差。直接法主要是腫瘤藥敏技術(shù)，如 MTT 比色法、ATP 熒光檢測法等，需要依托原代腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，該技 術(shù)由于巨大的個體化差異，成功率很不穩(wěn)定，使得該類技術(shù)普及困難。 基于以上情況，開發(fā)一種更加精準(zhǔn)敏銳且操作便捷、易于推廣的腫瘤 精準(zhǔn)給藥篩查技術(shù)，是十分有必要的。該技術(shù)能夠與現(xiàn)有的精準(zhǔn)診斷 技術(shù)形成強(qiáng)有力的互補(bǔ)，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地為患者制定治療方 案，為患者爭取更大的生存機(jī)會，為國內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展提供一 個全新的思路。 合作方式： 融資共同開發(fā)，優(yōu)先與第三方檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作。 鑒于技術(shù)保密性，暫未申請專利。