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葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤細(xì)胞表面過(guò)分表達(dá)，而正常組織很少表達(dá)。它 們具有作為抗癌治療靶點(diǎn)的潛力，同時(shí)實(shí)驗(yàn)顯示它們也能夠?yàn)槟[瘤顯像提供靶點(diǎn)。葉酸 類化合物具有低費(fèi)用、高度生物和化學(xué)穩(wěn)定性、生理相容性、受體高度親合性等優(yōu)點(diǎn)， 作為腫瘤診斷合治療藥物的載體具有很大的開發(fā)前景。 本發(fā)明的目的在于提出一種葉酸類化合物介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體的制備方法。本發(fā)明 采用對(duì)甲磺酸酯法活化聚乙二醇，最終轉(zhuǎn)化端羥基為端氨基，形成雙端氨基乙二醇后， 與活化了的聚乳酸類共聚物反應(yīng)，再利用端氨基與葉酸類化合物連接，完成葉酸類化合 物與聚乳酸類共聚物的復(fù)合物的合成。其中：聚乙二醇的分子量為 3000-10000。 功能特點(diǎn)： 1、由于聚乳酸類共聚物具有良好的生物相容性與降解性，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害。 2、利用腫瘤特有的高通透性與高截留性，造成膠束在腫瘤部位積聚并釋藥，達(dá)到治療 腫瘤的目的 3、葉酸類化合物具有在腫瘤組織選擇性濃集的特性，具有靶向給藥載體的潛能。 4、制備簡(jiǎn)單，可規(guī)模生產(chǎn)，可以制成其它含有抗腫瘤藥物的緩釋制劑。

一例基于銥(III)配合物的胃癌診療試劑（FerriIridium）。FerriIridium可被腫瘤細(xì)胞溶酶體的不穩(wěn)定鐵池（LIP）特異性激活，生成兼具抗腫瘤活性與磷光發(fā)光的次級(jí)產(chǎn)物。據(jù)了解，這是首例Fe(III)激活的溶酶體靶向銥(III)前藥用于胃癌診療。       腫瘤微環(huán)境與腫瘤生長(zhǎng)、免疫逃逸、耐藥性獲得、腫瘤炎癥等息息相關(guān)，針對(duì)腫瘤微環(huán)境的識(shí)別探針或抗腫瘤前藥的研究，特別是二者合一的診療一體化試劑，在腫瘤診斷、精準(zhǔn)治療等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。       鐵通常被認(rèn)為是非致癌元素。近期的研究表明，腫瘤的形成和生長(zhǎng)與細(xì)胞中鐵的過(guò)量存在具有正相關(guān)性。由于鐵與細(xì)胞內(nèi)的氧化循環(huán)、自由基生成有著密切的聯(lián)系，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)在癌癥等多種疾病中被發(fā)現(xiàn)。但是針對(duì)腫瘤細(xì)胞不穩(wěn)定鐵池(LIP)的抗腫瘤診療一體化試劑目前尚鮮見報(bào)道。 FerriIridium對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有高選擇性。低毒的FerriIridium通過(guò)胞吞途徑被胃癌細(xì)胞攝取后，兒茶酚基團(tuán)與溶酶體中的三價(jià)鐵離子螯合并被其氧化產(chǎn)生中間體。在溶酶體的酸性條件下，中間產(chǎn)物進(jìn)一步水解生成對(duì)苯醌類化合物和具有線粒體靶向性的配合物Ir-NH2。對(duì)苯醌類化合物和Ir-NH2通過(guò)干擾細(xì)胞呼吸鏈、產(chǎn)生活性氧物質(zhì)實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果。連續(xù)兩周的給藥后，F(xiàn)erriIridium在裸鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出了非常良好的抗腫瘤活性。此外，利用Ir-NH2的強(qiáng)磷光發(fā)射，在細(xì)胞層次和裸鼠腫瘤模型中均實(shí)現(xiàn)了對(duì)于胃癌細(xì)胞的識(shí)別。

1.痛點(diǎn)問題 自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學(xué)界對(duì)其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。 IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號(hào)通路交匯的最重要的節(jié)點(diǎn)。IRAK4和MyD88通過(guò)形成復(fù)合物來(lái)開啟下游各種與免疫反應(yīng)或細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的基因表達(dá)。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號(hào)分子的激酶，又同時(shí)起到形成復(fù)合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無(wú)法破壞復(fù)合物的形成來(lái)徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號(hào)的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過(guò)降解靶蛋白同時(shí)阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對(duì)于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。 2.解決方案 本項(xiàng)成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時(shí)消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機(jī)制的抗炎小分子藥物，同時(shí)拓展該類分子在癌癥治療中的作用。 PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過(guò)合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識(shí)別，最終導(dǎo)致靶蛋白降解。 合作需求 項(xiàng)目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團(tuán)隊(duì)或第三方資金投入。

在我國(guó)，膀胱癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中占第一位，在經(jīng)濟(jì)、社會(huì)發(fā)展 中造成了嚴(yán)重的損失，危害十分嚴(yán)重。傳統(tǒng)的放、化療存在抗腫瘤能 力低、殺傷指數(shù)過(guò)小、副作用大等缺點(diǎn)。治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能令人滿意。 因此，探索新的治療理念、策略和途徑，提高膀胱腫瘤的治療效果， 顯得十分迫切。 腺病毒是理想的腫瘤基因治療和生物治療載體。腺病毒載體由于 具有易于制備高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期細(xì)胞以及不整合 到宿主基因組等優(yōu)點(diǎn)而成為

中試階段/n重組溶瘤 II 型單純皰疹病毒(OH2)注射劑屬于腫瘤免疫與腫瘤基因治療 I 類生物創(chuàng)新藥物，是繼腫瘤手術(shù)、放療和化療治療三大傳統(tǒng)手段后的第四大常規(guī)治療手段， 具有安全性高、靶向性好、殺傷效率高、副作用小和成本低等特點(diǎn)。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，OH2 注射劑對(duì)結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等實(shí)體瘤具有良好的治療效果。同時(shí)， OH2可與聯(lián)合化療、放療、單抗類藥物聯(lián)合應(yīng)用。OH2 注射劑已完成主細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)建立、OH2 三級(jí)種子批建立、初步穩(wěn)定性研究等臨床前研究和新藥審評(píng)相關(guān)工作，

1、本項(xiàng)目組最早應(yīng)用低濃度小劑量平陽(yáng)霉素加地塞米松病變內(nèi)注射的方法治療口腔頜面部血管瘤和血管畸形，獲得滿意療效。與傳統(tǒng)硬化治療劑（魚肝油酸鈉）相比較，該方法副作用小、療效肯定，更易被病員（尤其是兒童）所接受。 2、該項(xiàng)目病例數(shù)量大，是近20年的工作總結(jié)，可信度強(qiáng)，應(yīng)用參考價(jià)值高。所提出的方法價(jià)格低、安全性高、易掌握、易推廣。 3、低濃度平陽(yáng)霉素非特異性損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的酶代謝，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，管壁增厚，管腔縮窄，最終閉鎖，與魚肝油酸鈉作用不相同；而地塞米松可減輕組織腫脹，對(duì)平陽(yáng)霉素誘導(dǎo)血管閉鎖無(wú)影響。此研究結(jié)果對(duì)本項(xiàng)目的治療方法應(yīng)用和推廣提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 4、首次采用牛血清白蛋白為載體，研制出高載藥量的平陽(yáng)霉素白蛋白微球。該微球與臨床使用的平陽(yáng)霉素注射劑具有相同的藥物作用，還具有機(jī)械栓塞和藥物緩釋效果，更有效損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)動(dòng)脈壁增厚、閉鎖。如能應(yīng)用于臨床，可以減少治療次數(shù)，是血管畸形藥物治療的可能新療法。

本項(xiàng)目屬于腫瘤靶向藥物的體外藥敏檢測(cè)，是基于化學(xué)靶向藥與 其靶蛋白在細(xì)胞死亡時(shí)也可結(jié)合的特性，設(shè)計(jì)并合成特異性發(fā)光基團(tuán)與靶向藥連接，得到一系列候選探針，經(jīng)細(xì)胞篩選、裸鼠荷瘤切片共 定位、人源病理樣本孵育驗(yàn)證，篩選獲得靶向藥探針。將探針與患者 活檢樣本共孵育后，通過(guò)檢測(cè)其熒光分布及強(qiáng)度即可直接得知患者對(duì) 該靶向藥的敏感程度，從而給予患者更加精準(zhǔn)的給藥建議。該技術(shù)檢 測(cè)耗時(shí)短、結(jié)果準(zhǔn)確、方法便捷、易于推廣，能夠與基于大數(shù)據(jù)的基 因檢測(cè)技術(shù)形成很好的互補(bǔ)融合，幫助臨床醫(yī)生為患者制定出更加精 準(zhǔn)的診療方案。 技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)： 該探針能夠?qū)崿F(xiàn)將靶向藥與患者活檢樣本的結(jié)合情況進(jìn)行原位 顯色并相對(duì)定量，其熒光的分布及強(qiáng)度直接提示患者對(duì)該靶向藥的敏 感程度，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)其他技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)。該技術(shù)能夠彌補(bǔ)基因檢測(cè) 只能從基因水平間接預(yù)測(cè)藥物敏感度的不足，給出的結(jié)果更為準(zhǔn)確和 個(gè)性化。目前我們已合成并檢測(cè)了包括 3 種肺癌靶向藥探針在內(nèi)的 6 種探針，項(xiàng)目一期預(yù)計(jì)合成國(guó)內(nèi)已上市的 6 種肺癌化學(xué)靶向藥的全部 探針。 市場(chǎng)應(yīng)用前景： 近年來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展愈發(fā)蓬勃，2016 年其國(guó)內(nèi)市場(chǎng)估值 已達(dá)百億。精準(zhǔn)醫(yī)療大致分為精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療兩大板塊，目前精 準(zhǔn)診斷一般依靠間接法或直接法。間接法主要通過(guò)基因及表觀遺傳學(xué) 檢測(cè)和大數(shù)據(jù)分析，對(duì)同一亞型的患者給出相同的診療方案，其準(zhǔn)確 性強(qiáng)烈依賴于基因檢測(cè)的準(zhǔn)確性及大數(shù)據(jù)庫(kù)的完善程度。一代 Sanger 測(cè)序雖成本較低易于普及，但只能檢測(cè)單基因突變，且靈敏度較低、 檢測(cè)耗時(shí)長(zhǎng)、工作量大，無(wú)法滿足龐大的測(cè)序需求；二代測(cè)序 NGS 具 有通量高、敏感度強(qiáng)、能夠獲得未知突變信息等優(yōu)勢(shì)，但其儀器和試 劑要求極高價(jià)格昂貴，且能夠準(zhǔn)確解讀數(shù)據(jù)的科研人員十分稀缺。同時(shí)，基因檢測(cè)不能檢出基因表達(dá)過(guò)程中旁路對(duì)于待測(cè)基因表達(dá)的影響， 將直接導(dǎo)致給藥建議有誤差。直接法主要是腫瘤藥敏技術(shù)，如 MTT 比色法、ATP 熒光檢測(cè)法等，需要依托原代腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，該技 術(shù)由于巨大的個(gè)體化差異，成功率很不穩(wěn)定，使得該類技術(shù)普及困難。 基于以上情況，開發(fā)一種更加精準(zhǔn)敏銳且操作便捷、易于推廣的腫瘤 精準(zhǔn)給藥篩查技術(shù)，是十分有必要的。該技術(shù)能夠與現(xiàn)有的精準(zhǔn)診斷 技術(shù)形成強(qiáng)有力的互補(bǔ)，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地為患者制定治療方 案，為患者爭(zhēng)取更大的生存機(jī)會(huì)，為國(guó)內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展提供一 個(gè)全新的思路。 合作方式： 融資共同開發(fā)，優(yōu)先與第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作。 鑒于技術(shù)保密性，暫未申請(qǐng)專利。

腎功能衰竭是一種常見的臨床疾病，腎移植則被認(rèn)為是治療終末期腎病患者的最有效方法。近年來(lái)，隨著手術(shù)操作的日漸成熟，移植免疫的深入研究、組織配型技術(shù)的逐漸完善和新型免疫抑制劑的廣泛聯(lián)合應(yīng)用，腎移植的成功率有了很大提升，早期存活率大幅度提高。然而，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生仍然是影響移植腎長(zhǎng)期存活的危險(xiǎn)要素，腎移植受者的長(zhǎng)期存活依然是困擾移植界的一大難題。 以環(huán)孢素A為代表的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的問世，極大降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生幾率，提高了移植物的存活率。然而，這些免疫抑制劑卻是一把雙刃劍，它不

獨(dú)自擁有。

將微結(jié)構(gòu)研究方法，引入到對(duì)濱海新區(qū)軟土的固結(jié)沉降特性研究之中，從而將軟土的宏觀固結(jié)沉降現(xiàn)象與其初始微結(jié)構(gòu)參數(shù)及微結(jié)構(gòu)再造過(guò)程研究結(jié)合起來(lái)，在土微結(jié)構(gòu)和土壓縮性指標(biāo)之間架起一座橋梁。根據(jù)建立的軟土固結(jié)沉降微結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型，可以由微結(jié)構(gòu)參數(shù)、應(yīng)力水平，得到軟土的固結(jié)參數(shù)和壓縮性指標(biāo)。或者根據(jù)固結(jié)壓縮性指標(biāo)，得到微結(jié)構(gòu)參數(shù)的變化。 天津二建建筑工程有限公司、天津永盛巖土技術(shù)有限公司、天津建工總承包有限公司等三家公司，從2012年開始采用本項(xiàng)目研究得到的適用于濱海軟土固結(jié)的微結(jié)構(gòu)參數(shù)預(yù)測(cè)模型，以及基于此模型的軟土地基沉降預(yù)測(cè)技術(shù)進(jìn)行了相應(yīng)的沉降預(yù)測(cè)。通過(guò)在實(shí)際工程中的應(yīng)用，證明了本技術(shù)的先進(jìn)性。