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小試階段/n該項(xiàng)目開發(fā)了一種丙型肝炎病毒的DNA疫苗及其制備方法，屬于分子生物學(xué)和感染免疫領(lǐng)域。本發(fā)明的DNA疫苗是HCV-E2的第2個N-糖基化位點(diǎn)產(chǎn)生突變，即N423RT突變?yōu)镈423RT。在E2基因兩端引入CpG序列，并將突變的片段構(gòu)建到真核表達(dá)載體上即得到能產(chǎn)生E2突變體的DNA疫苗。本發(fā)明方法簡便，成本低，克服了糖基化蛋白質(zhì)在表達(dá)上的困難，制備的DNA疫苗可誘導(dǎo)產(chǎn)生比野生型HCV-E2更強(qiáng)的特異性細(xì)胞免疫和中和性抗體，特異性的殺傷性CD8+T活性增強(qiáng)，并能夠引起較強(qiáng)的IFN-γ、IL4釋放

在 S.pombe 中發(fā)現(xiàn)的一個全新pre-RC組分Sap1，它是pre-RC的裝配過程中不可或缺的一個蛋白: 與ORC一樣，Sap1在細(xì)胞生長周期中與DNA復(fù)制源結(jié)合，通過一系列的功能研究及X射線晶體學(xué)與NMR聯(lián)合的結(jié)構(gòu)功能研究表明，Sap1與通過其九個AT-鉤狀基序結(jié)合不對稱AT富序列的ORC不同，Sap1優(yōu)先結(jié)合5’-（A / T）nC / G（A / T）9-10G / C（A / T）n-3’，對于DNA起始復(fù)制源有一定的序列傾向性。 通過進(jìn)一步的功能研究證明Sap1和ORC存在相互作用，ORC在招募Cdc18至DNA復(fù)制源時需要Sap1來完成pre-RC組裝，充分表明Sap1是直接參與pre-RC組裝的復(fù)制起始因子，本研究論文表明在S.pombe的DNA復(fù)制過程中，首先需要Sap1與ORC共同結(jié)合到DNA復(fù)制源上從而開啟DNA的起始復(fù)制過程。進(jìn)一步的研究表明在人類的DNA復(fù)制過程中同樣存在Sap1功能類似的蛋白質(zhì)元件，相關(guān)工作正在進(jìn)行中。

產(chǎn)品詳細(xì)介紹

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吳更教授與武漢大學(xué)王連榮、陳實(shí)教授團(tuán)隊(duì)合作，揭示了細(xì)菌DNA硫化修飾中催化第一步反應(yīng)的半胱氨酸脫硫酶發(fā)生構(gòu)象變化，使其活性位點(diǎn)半胱氨酸朝向底物半胱氨酸移動5.5埃以發(fā)起攻擊的催化機(jī)制。最新研究成果以“Structural Analysis of an L-Cysteine Desulfurase from an Ssp DNA Phosphorothioation System”為題發(fā)表在《mBio》雜志上。劉立瓊等為第一作者，吳更、王連榮為通訊作者，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一單位。本文是團(tuán)隊(duì)自2018年Nature Communications上發(fā)表的細(xì)菌采用SBD結(jié)構(gòu)域識別硫化修飾DNA的結(jié)構(gòu)機(jī)理及2020年Nature Microbiology上發(fā)表的II型DNA硫化修飾系統(tǒng)的SspB、SspE晶體結(jié)構(gòu)的延續(xù)和擴(kuò)展。在細(xì)菌的DNA硫化修飾（不管是早先發(fā)現(xiàn)的Dnd修飾系統(tǒng)還是新近發(fā)現(xiàn)的Ssp修飾系統(tǒng)）途徑中，都由一個半胱氨酸脫硫酶催化第一步的反應(yīng)，即半胱氨酸脫硫酶的活性位點(diǎn)半胱氨酸對底物半胱氨酸上的硫原子發(fā)起親核攻擊反應(yīng)，將活化的硫原子轉(zhuǎn)移到半胱氨酸脫硫酶的活性位點(diǎn)半胱氨酸上，以進(jìn)行后續(xù)的將硫原子加進(jìn)DNA的反應(yīng)。2020年4月初團(tuán)隊(duì)在Nature Microbiology上發(fā)表的文章“SspABCD-SspE is a phosphorothioation-sensing bacterial defense system with broad antiphage activities”，從探索海洋弧菌的高頻單鏈磷硫酰化修飾入手，通過比較基因組學(xué)和分子遺傳學(xué)手段，鑒定出以SspABCD為修飾元、SspE為限制元的單鏈磷硫酰化限制-修飾系統(tǒng)。該系統(tǒng)與之前發(fā)現(xiàn)的磷硫酰化（以DndABCDE為修飾元以產(chǎn)生雙鏈DNA磷硫酰化、DndFGH為限制元）的Dnd系統(tǒng)均迥然不同，并首次闡明了細(xì)菌磷硫酰化限制-修飾系統(tǒng)賦予宿主抑制噬菌體入侵的能力。同時，通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)手段，解析了SspB蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，揭示其兩個保守motif的關(guān)鍵殘基對其DNA缺刻酶活性非常重要；解析了SspE蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其N端結(jié)構(gòu)域有依賴于DNA磷硫酰化修飾的NTP水解酶活性，而其C端結(jié)構(gòu)域有DNA缺刻酶活性，從而闡明了該系統(tǒng)DNA磷硫酰化修飾與限制兩部分功能耦合的分子機(jī)理。研究還發(fā)現(xiàn)SspABCD作為修飾蛋白在宿主基因組DNA上產(chǎn)生磷硫酰化修飾，SspE作為限制元能夠感應(yīng)基因組DNA上的磷硫酰化修飾從而區(qū)別宿主自身與外源的遺傳物質(zhì)，并利用其核酸酶活性對入侵噬菌體的DNA進(jìn)行大范圍的缺刻，從而抑制噬菌體DNA的復(fù)制。本研究解析了新發(fā)現(xiàn)的II型DNA硫化修飾系統(tǒng)中的半胱氨酸脫硫酶SspA（來源于弧菌）與底物半胱氨酸的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，分辨率為1.8埃。結(jié)構(gòu)揭示SspA通過其天冬酰胺N150和精氨酸R340殘基來識別底物半胱氨酸，如果將這兩個殘基突變則會嚴(yán)重破壞細(xì)菌的DNA硫化修飾。在結(jié)構(gòu)中，SspA的活性位點(diǎn)半胱氨酸C314與底物半胱氨酸的距離長達(dá)8.9埃，這就產(chǎn)生了一個有趣的問題——SspA是怎么催化脫硫反應(yīng)的？通過計(jì)算機(jī)分子動力學(xué)模擬，作者發(fā)現(xiàn)SspA的活性位點(diǎn)半胱氨酸C314在催化過程中向底物半胱氨酸移動了5.5埃，從而把它們之間的距離縮短到便于發(fā)生反應(yīng)的范圍內(nèi)。本研究通過簡正模式分析，發(fā)現(xiàn)弧菌的SspA、大腸桿菌的IscS、鏈霉菌的DndA（這兩個都是I型DNA硫化修飾系統(tǒng)的）的活性位點(diǎn)半胱氨酸雖然處在不同的相對位置和不同的二級結(jié)構(gòu)上，但都有著向各自的底物半胱氨酸的運(yùn)動。本研究進(jìn)一步通過在上海光源BL19U2生物小角X射線散射（簡稱SAXS）線站收集的數(shù)據(jù)，從頭搭建了SspA在溶液中結(jié)構(gòu)的分子模型。發(fā)現(xiàn)SspA在溶液中的結(jié)構(gòu)與分子動力學(xué)模擬后SspA的結(jié)構(gòu)更為接近，它們之間的SAXS數(shù)據(jù)的χ2偏差只有1.04埃，遠(yuǎn)低于從SspA的晶體結(jié)構(gòu)推算出的SAXS數(shù)據(jù)之間的χ2偏差3.70埃。這從實(shí)驗(yàn)上證實(shí)了前述的計(jì)算機(jī)分子動力學(xué)模擬和簡正模式分析的結(jié)果。弧菌SspA的活性位點(diǎn)半胱氨酸在催化過程中，活性位點(diǎn)半胱氨酸朝向底物半胱氨酸移動了5.5埃的距離（A）分子動力學(xué)模擬  （B）簡正模式分析  （C）小角X射線散射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與晶體結(jié)構(gòu)經(jīng)過分子動力學(xué)模擬后的結(jié)果和晶體結(jié)構(gòu)的比較  本研究通過X射線晶體結(jié)構(gòu)解析、分子動力學(xué)模擬、小角X射線散射等多種研究手段的結(jié)合，揭示了細(xì)菌DNA硫化修飾這一神奇現(xiàn)象中催化關(guān)鍵的第一步半胱氨酸底物脫硫反應(yīng)的酶的催化機(jī)理，解答了半胱氨酸脫硫酶家族是如何克服活性位點(diǎn)半胱氨酸與底物半胱氨酸之間很長的距離這一長期懸而未決的問題，使人們對于細(xì)菌DNA硫化修飾的認(rèn)識和理解又前進(jìn)了一步。該研究獲國家自然科學(xué)基金（31872627、31670106）的支持。????

1. 痛點(diǎn)問題 隨著信息化時代的發(fā)展，生活中的一切都在數(shù)字化，對信息存儲的要求也越來越高。據(jù)IBM統(tǒng)計(jì)，人類每天創(chuàng)造的數(shù)據(jù)已達(dá)到2.5百億億byte，大約相當(dāng)于5億部高清電影的下載。互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)中心（IDC）的研究顯示，到2020年數(shù)據(jù)總量（包括結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)）的年復(fù)合增長率達(dá)將達(dá)到42%，2010~2020十年間，世界上數(shù)據(jù)總量從1 ZB增長到50 ZB，共增長50倍。 面對巨大的數(shù)據(jù)量，傳統(tǒng)存儲介質(zhì)的存儲能力以及材料的消耗與信息存儲需求間將會面臨嚴(yán)重不平衡狀態(tài)。人類工廠生產(chǎn)的可存儲設(shè)備總存儲容量與數(shù)據(jù)產(chǎn)生總量間差距越來越大，到2020年幾乎達(dá)到兩倍的差距。根據(jù)目前硅基存儲的發(fā)展趨勢推測，可用于信息存儲的硅儲量將在2040年被完全耗盡。因此，尋找硅基存儲的替代物，開發(fā)高效穩(wěn)定低成本的新型存儲介質(zhì)，實(shí)現(xiàn)低成本，高效穩(wěn)定且長期的數(shù)據(jù)存儲是目前信息時代社會發(fā)展亟待解決的關(guān)鍵問題之一。 2. 解決方案 DNA在近年來被認(rèn)為是一種未來具有巨大應(yīng)用前景的數(shù)字存儲介質(zhì)。首先，相比較于傳統(tǒng)存儲介質(zhì)，在數(shù)據(jù)保存壽命和存儲密度上都有著極大的優(yōu)勢。在自然界中，DNA長久以來作為是承載生物體遺傳信息的主要物質(zhì)，地球發(fā)現(xiàn)的最早古生物藍(lán)細(xì)菌，DNA作為其遺傳物質(zhì)已經(jīng)存在了幾十億年，且在極端條件下仍然可以保存。在存儲密度方面，DNA數(shù)字存儲理論上可以達(dá)到455 EB/克 （4.55 × 1011GB/克），大約 1018  bytes 或107 GB每mm3， 比傳統(tǒng)存儲介質(zhì)提高了5-6個數(shù)量級。其次，在數(shù)據(jù)維護(hù)與備份成本方面，DNA數(shù)字存儲所需要的占地，資源，能源均遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)存儲介質(zhì)。

XM-843 DNA結(jié)構(gòu)及復(fù)制模型 ? XM-843DNA結(jié)構(gòu)及復(fù)制模型顯示DNA的結(jié)構(gòu)及復(fù)制。 尺寸：放大，20.5×20.5×11cm 材質(zhì)：PVC材料

中試階段/n研究基于深度學(xué)習(xí)的視頻DNA技術(shù)，進(jìn)行海量視頻近似拷貝搜索，面向千萬視頻庫的快速搜索技術(shù)，實(shí)現(xiàn)查重、檢索、敏感內(nèi)容過濾等。該項(xiàng)目廣泛應(yīng)用于視頻網(wǎng)站、新聞媒體、網(wǎng)絡(luò)資源、云數(shù)據(jù)中心、國家監(jiān)管部門、版權(quán)監(jiān)管部門等對媒體內(nèi)容的查重、檢索與過濾等，具有較好的市場前景。