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1. 痛點問題 蛋白質(zhì)藥物在各類重大疾病的治療中越來越重要。然而，大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物由于其快速的腎清除和穩(wěn)定性差，因而循環(huán)半衰期很短，需要頻繁地以高劑量給藥，導(dǎo)致較低的治療效果和嚴重的副作用。目前最常用的提高半衰期的方法包括：PEG化、HSA融合、Fc融合等，其中PEG化會產(chǎn)生非均相的位點異構(gòu)體混合物難以分離和純化，產(chǎn)率低、生產(chǎn)成本高、生物活性顯著降低。HSA融合需要在真核表達系統(tǒng)中生產(chǎn)，產(chǎn)率低、成本高，同時會顯著降低藥用蛋白的生物活性的問題。Fc融合蛋白存在免疫原性和糖基化的問題。同時，傳統(tǒng)的蛋白藥物純化方法成本高昂，不僅需要特殊設(shè)備，須對固相基質(zhì)進行定制，難以放大到工業(yè)規(guī)模且純化效率低。 2. 解決方案 本項成果針對當(dāng)前長效蛋白質(zhì)藥物領(lǐng)域的行業(yè)痛點，提出了獨特的緩釋長效蛋白新藥的一站式解決方案，其分為兩項具有自主知識產(chǎn)權(quán)的平臺化技術(shù)，分別是ELP融合長效蛋白修飾技術(shù)和可逆循環(huán)相變ELP融合蛋白緩釋技術(shù)，能夠更好地降低生產(chǎn)成本，提高藥物療效，加強質(zhì)量控制，提升技術(shù)的普適性。

近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點實驗室董濤團隊發(fā)現(xiàn)細菌Ⅵ型分泌系統(tǒng)（T6SS）可以分泌一種新型的具有分子內(nèi)伴侶的核酸酶毒素，并揭示了該毒素蛋白的分泌和自剪切機制。相關(guān)研究成果以“Intramolecular chaperone-mediated secretion of an Rhs effector toxin by a type VI secretion system”為題發(fā)表于Nature Communications雜志上。上海交通大學(xué)博士研究生裴同同、李浩和碩士研究生梁小夜為共同第一作者，董濤研究員為通訊作者，該文作者還包括謝志平研究員、于明特別研究員、林雙君教授和許平教授等。本文是董濤團隊自2019年11月在PNAS和2020年2月在Nature Microbiology上發(fā)表的研究結(jié)果的延續(xù)和擴展，深化了領(lǐng)域?qū)π?yīng)蛋白的分泌機制和功能的研究，并為下一步對T6SS進行合成生物學(xué)工具化改造和應(yīng)用有重要的推動作用。 微生物廣泛存在于自然環(huán)境中或寄主體內(nèi)，相應(yīng)也進化出了多種與其他物種競爭的策略。Ⅵ型蛋白分泌系統(tǒng)（T6SS）是大多數(shù)革蘭氏陰性致病菌與環(huán)境中其他微生物競爭及感染宿主的重要“武器”。T6SS 能夠通過直接接觸將具有抗菌活性或細胞毒性的效應(yīng)蛋白注射到受體細胞內(nèi)。T6SS效應(yīng)蛋白往往具有不同的大小、結(jié)構(gòu)和功能特性，因此對其分泌機制的解析一直是領(lǐng)域內(nèi)的熱點和難點。 本研究在致病性氣單胞菌Aeromonas dhakensis中發(fā)現(xiàn)了首個能夠自我剪切的T6SS效應(yīng)蛋白TseI。通過多種生化和遺傳突變實驗，作者發(fā)現(xiàn)TseI表達時能夠自剪切為三個片段（N、 Rhs 和 C）。C端是一個核酸酶毒素，而N端和 Rhs在剪切后能夠作為伴侶蛋白與C端毒素非共價結(jié)合。在N端和Rhs的輔助作用下，C端毒素能夠通過T6SS分泌到受體細菌內(nèi)至其死亡。此外，該研究還在包括銅綠假單胞菌、丁香假單胞菌和副溶血弧菌等多種病原微生物中發(fā)現(xiàn)了具有類似特性的T6SS效應(yīng)蛋白。因此，作者將TseI及其同源蛋白定義為一類新型的含分子內(nèi)伴侶的自剪切效應(yīng)蛋白。 A：純化后的 TseI 顯示蛋白剪切為三段； B：TseI同源蛋白的序列對比顯示保守氨基酸序列和N/C端自剪切位點； C：TseI同源蛋白在致病菌中的分布；D：分子內(nèi)伴侶介導(dǎo)的TseI分泌模型。 該研究獲國家重點研發(fā)項目(2018YFA0901200)和國家自然科學(xué)基金委(31770082)等項目的支持。

膠原蛋白是人體含量最多的蛋白質(zhì)，主要存在于人體的血管、皮膚、跟腱、韌帶、軟骨和骨組織中。膠原中含有 21 種氨基酸，主要為甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸組成。氨基酸或成多肽鏈，三個多肽鏈形成三螺旋結(jié)構(gòu)，進而形成膠原纖維。 江南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)與藥劑材料學(xué)研究室，致力于研究高純度及無免疫原的膠原蛋白的提取方法，并開發(fā)其在醫(yī)藥和醫(yī)美產(chǎn)品中的應(yīng)用。本團隊長期與無錫貝迪生物科技股份有限公司產(chǎn)學(xué)研合作，已將科研成果轉(zhuǎn)化為三類產(chǎn)品，分別為膠原貼敷料，醫(yī)用膠原復(fù)配型凝膠敷料以及醫(yī)用膠原蛋白海綿，并都獲得了醫(yī)療器械注冊證編號。雙方于 2017 年 5 月起在江南大學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心成立聯(lián)合研發(fā)實驗室，著手膠原蛋白類相關(guān)醫(yī)療器械的開發(fā)。

利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)手段設(shè)計融合蛋白的構(gòu)建方式，通過生物制備獲得融合蛋白，結(jié)合生物反應(yīng)器工程技術(shù)和生物過程智能控制技術(shù)，建立大規(guī)模制備融合蛋白的工藝，實現(xiàn)長效藥物蛋白的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。其中長效多肽/蛋白類藥物的發(fā)酵水平達 1g/L,純化得率達 20%,體內(nèi)半衰期較第一代基因工程藥物提高 30 倍以上。 

谷氨酸棒桿菌(Corynebacterium glutamicum)被廣泛用于食品工業(yè)生產(chǎn)，是一種安全性很高的工業(yè)菌株；具有包括 Sec 和 Tat 分泌途徑在內(nèi)完善的蛋白分泌系統(tǒng)；沒有類似于大腸桿菌(E. coli)所帶來的內(nèi)毒素和宿主細胞蛋白污染等問題。這些顯著優(yōu)點使它成為一種有吸引力的外源蛋白表達生產(chǎn)用的底盤細胞。目前國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域主要依賴于 E.coli 表達體系生產(chǎn)醫(yī)藥蛋白，原創(chuàng)性外源蛋白表達體系的缺失，在知識產(chǎn)權(quán)方面將制約到我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。該項成果有望為我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供一個具有自主知識 產(chǎn)權(quán)的谷氨酸棒桿菌安全高效外源蛋白表達體系。

XM-705E蛋白尿模型（高血壓腎臟疾病模型） ? XM-705E蛋白尿模型（高血壓腎臟疾病模型）放大300倍，由2個腎小體構(gòu)成，第一個顯示了健康的腎小球解剖，第二個顯示了腎小球病變，由于高血壓傳入小動脈血管硬化、血管口徑的變化，從而增加內(nèi)皮細胞和血漿蛋白在尿液。 尺寸：放大300倍，20×15×6cm 材質(zhì)：PVC材料

產(chǎn)品詳細介紹

        對于難降解工業(yè)廢水的處理，單獨催化臭氧氧化技術(shù)存在臭氧劑量大、氣體回收難、出水毒性高等問題，而單獨生物降解處理難降解有機廢水周期長、設(shè)備成本高。催化臭氧氧化與微生物降解近場耦合工藝則將按序進行的催化氧化裝置和生物掛膜裝置兩個處理單元合并，利用催化臭氧技術(shù)提高難降解有機廢水的可生化性，同時采用生物膜技術(shù)減少后續(xù)處理成本，能夠?qū)崿F(xiàn)低成本提高COD、色度和濁度去除率的效果，同時降低出水毒性，減少環(huán)境生物風(fēng)險。

項目成果/簡介:聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction，PCR）是一種用來快速擴增特定的DNA片段的分子生物學(xué)技術(shù)，可用于生物體外進行特殊DNA復(fù)制。該技術(shù)被廣泛應(yīng)用在刑偵、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)研究等多個領(lǐng)域，在基因工程技術(shù)中更是有著無法替代的重要作用。作為PCR擴增反應(yīng)的重要儀器，PCR儀是DNA擴增的各種生產(chǎn)、研究的必要基礎(chǔ)工具。其應(yīng)用前景將隨著基因工程和基因技術(shù)的發(fā)展而不斷擴展。 所研發(fā)的PCR生物儀器具有低成本、高精度、高穩(wěn)定性、溫度變化迅速、可調(diào)溫度梯度大等特點。其加熱系統(tǒng)采用了多模塊分區(qū)加熱的模式，通過加熱模塊的協(xié)調(diào)工作，可實現(xiàn)系統(tǒng)準(zhǔn)確的分區(qū)域、分時段精確控制，工作過程中可實現(xiàn)20℃以上的溫度梯度。溫度控制系統(tǒng)采用了自適應(yīng)模糊控制方法，通過控制參數(shù)的實時調(diào)整，實現(xiàn)了溫度控制對于使用環(huán)境的自適應(yīng)，從而提高了系統(tǒng)對于環(huán)境條件、自身熱量積累、系統(tǒng)自身溫度變化等干擾的抵抗能力，增強了系統(tǒng)溫度控制的準(zhǔn)確性和精度，溫度控制精度可達0.3℃。同時，利用分環(huán)節(jié)溫度控制設(shè)計，解決了溫度變化時反饋溫度不準(zhǔn)確的問題，通過基座溫度的適當(dāng)超調(diào)，提高了控制目標(biāo)溫度的響應(yīng)速度，即使在接近目標(biāo)溫度時，加熱速率依舊可保持1.5℃/s以上，且能夠保證目標(biāo)溫度無超調(diào)。應(yīng)用范圍:該項目產(chǎn)業(yè)化預(yù)期能夠?qū)崿F(xiàn)巨大的社會價值和經(jīng)濟價值。其產(chǎn)業(yè)化不僅能夠填補國產(chǎn)高精度梯度PCR生物儀器的市場空白，同時還能夠促進我國基因工程技術(shù)的發(fā)展。 目前，該項目已經(jīng)初步實現(xiàn)循環(huán)過程中的溫度高精度控制。在實驗條件下完成了20℃的溫度梯度自適應(yīng)驗測試，實現(xiàn)了0.3℃的控制精度要求。項目即將進入深入開發(fā)測試、模型樣機試制和細節(jié)參數(shù)優(yōu)化階段。 本項目成果具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，具有良好的市場推廣價值，可考慮實施多種推廣方式相結(jié)合的方式。以技術(shù)開發(fā)、技術(shù)服務(wù)為主體，在成果轉(zhuǎn)化的同時，結(jié)合市場反饋信息，開展更深入的技術(shù)研發(fā)工作。項目階段:試驗階段效益分析:所研發(fā)的PCR生物儀器，具有和國內(nèi)外一線產(chǎn)品比肩的性能，可滿足各種PCR擴增反應(yīng)的生產(chǎn)、研究需求。在梯度模式下，能夠通過設(shè)置一系列的梯度退火溫度進行擴增，從而在一次PCR擴增中就可以篩選出表達量高的最適合退火溫度，應(yīng)用于研究未知DNA退火溫度的擴增實驗時，可有效節(jié)省試驗時間、提高實驗效率。在不設(shè)置梯度的情況下亦可當(dāng)作普通的高精度PCR儀使用。

聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction，PCR）是一種用來快速擴增特定的DNA片段的分子生物學(xué)技術(shù)，可用于生物體外進行特殊DNA復(fù)制。該技術(shù)被廣泛應(yīng)用在刑偵、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)研究等多個領(lǐng)域，在基因工程技術(shù)中更是有著無法替代的重要作用。作為PCR擴增反應(yīng)的重要儀器，PCR儀是DNA擴增的各種生產(chǎn)、研究的必要基礎(chǔ)工具。其應(yīng)用前景將隨著基因工程和基因技術(shù)的發(fā)展而不斷擴展。 所研發(fā)的PCR生物儀器具有低成本、高精度、高穩(wěn)定性、溫度變化迅速、可調(diào)溫度梯度大等特點。其加熱系統(tǒng)采用了多模塊分區(qū)加熱的模式，通過加熱模塊的協(xié)調(diào)工作，可實現(xiàn)系統(tǒng)準(zhǔn)確的分區(qū)域、分時段精確控制，工作過程中可實現(xiàn)20℃以上的溫度梯度。溫度控制系統(tǒng)采用了自適應(yīng)模糊控制方法，通過控制參數(shù)的實時調(diào)整，實現(xiàn)了溫度控制對于使用環(huán)境的自適應(yīng)，從而提高了系統(tǒng)對于環(huán)境條件、自身熱量積累、系統(tǒng)自身溫度變化等干擾的抵抗能力，增強了系統(tǒng)溫度控制的準(zhǔn)確性和精度，溫度控制精度可達0.3℃。同時，利用分環(huán)節(jié)溫度控制設(shè)計，解決了溫度變化時反饋溫度不準(zhǔn)確的問題，通過基座溫度的適當(dāng)超調(diào)，提高了控制目標(biāo)溫度的響應(yīng)速度，即使在接近目標(biāo)溫度時，加熱速率依舊可保持1.5℃/s以上，且能夠保證目標(biāo)溫度無超調(diào)。