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本發(fā)明涉及納米顆粒技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種蛋白?原花青素復(fù)合納米顆粒，以脯氨酸蛋白為載體，原花青素與脯氨酸蛋白通過自身的親和作用復(fù)合在一起，裝載率為33.5?62.3％，尺寸小于300nm，聚合物分散性指數(shù)小于0.3。制備方法在45?53℃條件下將脯氨酸蛋白溶液保溫?cái)嚢瑁缓蟮渭酉嗤w積的原花青素溶液，滴加完畢后在45?53℃條件下攪拌2?5h，冷卻至室溫，離心，洗滌、凍干。本發(fā)明的制備方法簡單可行，

一種納米纖維素晶體的制備方法，步驟如下：用pH4.8的乙酸-乙酸鈉緩沖液配制濃度為0.03-0.05g/mL的纖維素溶液，加入纖維素酶進(jìn)行酶解，纖維素酶在溶液中的濃度為10-15U/mL，酶解過程中每間隔12h進(jìn)行一次超聲，每次超聲時(shí)間為30-60min；反應(yīng)結(jié)束后，取出樣品，離心分離，將沉淀物離心水洗，冷凍干燥制得納米纖維素晶體。本發(fā)明采用纖維素內(nèi)切酶結(jié)合超聲物理方法制備一維棒狀納米纖維素，該方

一、技術(shù)(項(xiàng)目)內(nèi)容簡介 德國拜爾醫(yī)藥公司自1998年起生產(chǎn)和銷售“一次施用一年有效”的草坪花卉專用控釋肥(WUXAL)的消息在肥料界引起了不小的轟動(dòng)。其產(chǎn)品的市場零售價(jià)高達(dá)260元/kg(估計(jì)原材料成本4元/kg)，產(chǎn)品的各種養(yǎng)分成分和含量均在產(chǎn)品包裝盒上顯著標(biāo)識。值得深思的問題是，該肥料應(yīng)用了什么技術(shù)才使得它的利潤空間如此巨大呢？ 針對草坪草和花卉植物對養(yǎng)分需求的特殊性，運(yùn)用土壤中氮素轉(zhuǎn)化和植物體內(nèi)氮素營養(yǎng)的理論，通過生物化學(xué)技術(shù)—

第二代促血小板生成素是采用重組技術(shù)將促血小板生成素模擬肽和長效載體蛋白人血清白蛋白連接形成融合蛋白，使它們互不影響各自的結(jié)構(gòu)，而促血小板生成素模擬肽部分可維持正常的生物學(xué)活性，且腎臟對它的清除率降低，體內(nèi)的半衰期延長。具有有自主知識產(chǎn)權(quán)，已獲得國家發(fā)明專利授權(quán) 2 項(xiàng)，并成功進(jìn)行 PCT 申請，已獲歐盟專利授權(quán) 1 項(xiàng)，可申報(bào)治療用生物制品注冊分類 1 類新藥。化療、骨髓移植、白血病及惡性淋巴瘤等多種疾病均可誘導(dǎo)血小板減少癥，嚴(yán)重者危及生命。盡管已上市多種藥物可用于這一疾病的治療，但是，目前臨床上仍

植物紅細(xì)胞凝集素，學(xué)名Phytohemagglutinin-E （PHA-E)，參考產(chǎn)品為Sigma公司產(chǎn)品，貨號為L8629。 凝集素是從豆科植物種子中提取的一種含糖蛋白質(zhì)，植物凝集素具有刺激外周血淋巴細(xì)胞RNA合成和有絲分裂，促進(jìn)免疫反應(yīng)，使細(xì)胞凝聚，腫瘤細(xì)胞失活，以及誘發(fā)人外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗癌淋巴因子等生物學(xué)活性。PHA是由E、L兩種亞基組成的四聚體蛋白質(zhì)的混合物，按其亞基組成可分為L4、L3E、L2E2、LE3、E4具有相同物化性質(zhì)和不同生物學(xué)活性的同工凝集素。其中紅細(xì)胞凝集素（Erythrohemagglutinin ，PHA-E）含有4個(gè)相同的E亞基，具有最強(qiáng)的紅血球凝集功能，沒有白細(xì)胞凝集能力。 產(chǎn)品-紅細(xì)胞凝集素是由英國紅蕓豆（俗稱紅腰豆，屬于常見雜糧）為原料，采用親和純化技術(shù)制備得到，屬于植物提取蛋白質(zhì)，產(chǎn)品為白色粉末，安全無毒。目前，紅細(xì)胞凝集素主要作為體外診斷試劑的重要組成部分，應(yīng)用于去除臨床血液樣本中的紅細(xì)胞。使得最終檢驗(yàn)結(jié)果快速準(zhǔn)確，有效避免了傳統(tǒng)采用離心方法分離血漿和紅血球中出現(xiàn)的細(xì)胞破裂等問題，因此近年來廣泛用于臨床和科研上凝集去除血液中的紅細(xì)胞。 我們建立了一套低成本快速的分離純化工藝，能特異性純化得到PHA-E，同時(shí)生產(chǎn)成本能下降至進(jìn)口同類商品售價(jià)的5%以下。該工藝不需要太多設(shè)備，普通實(shí)驗(yàn)室即可完成200mg-1000mg規(guī)模生產(chǎn)。產(chǎn)品質(zhì)量已經(jīng)得到國外公司的肯定。目前國內(nèi)尚無該產(chǎn)品銷售。

成果創(chuàng)新點(diǎn) 本項(xiàng)目開發(fā)了 5 種不同結(jié)構(gòu)的 IL-15/IL-15RαSu 融合 蛋白，包括 IL-15/IL-15RαSu-Fc 單體，IL-15/IL-15RαSu 雙體（類似 ATL803），IL-15/IL-15RSu 異源二聚體（類似 hetIL-15 ）， 以 及 IL-15-Linker-IL-15RSu ， IL-15RSu-Linker-IL-15。主要功能是促進(jìn) T 細(xì)胞和 NK 細(xì)

本項(xiàng)目開發(fā)了 5 種不同結(jié)構(gòu)的 IL-15/IL-15RαSu 融合 蛋白，包括 IL-15/IL-15RαSu-Fc 單體，IL-15/IL-15RαSu 雙體（類似 ATL803），IL-15/IL-15RSu 異源二聚體（類似 hetIL-15 ）， 以 及 IL-15-Linker-IL-15RSu ， IL-15RSu-Linker-IL-15。主要功能是促進(jìn) T 細(xì)胞和 NK 細(xì) 胞的增殖、活化和維持。 目 前 ， 為了提高 IL-15 的活性，主要是開發(fā) IL-15/IL-15Rα 復(fù)合物。其中， IL-15/IL-15RαSu-Fc 單 體具有較強(qiáng)誘導(dǎo) NK 和 CTL 細(xì)胞增生和活化作用，同時(shí)具有 較長半衰期，達(dá)到國際先進(jìn)水平。IL-15/IL-15RαSu-Fc （ALT-803）已進(jìn)入臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)，且在 2017 年獲得了 FDA 的 Fast Track Designation 。 Novartis 開發(fā)的 Heterodimeric IL-15/sIL-15Rα（hetIL-15）也已進(jìn)入臨 床 I 期實(shí)驗(yàn) 

本發(fā)明涉及一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。該藥物組合物在治療高血脂和高血壓方面有協(xié)同效果，且優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。本課題合成了3個(gè)氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機(jī)理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍＿M(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。臨床適應(yīng)癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴(yán)重影響該藥物的新藥開發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個(gè)氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進(jìn)性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學(xué)性質(zhì)外，其流動(dòng)性、化學(xué)穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發(fā)和應(yīng)用前景[1-3]。 推廣應(yīng)用價(jià)值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實(shí)現(xiàn)。具有開發(fā)成新藥的市場應(yīng)用前景。 本課題合成的三個(gè)氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻(xiàn)報(bào)道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個(gè)氨魯米特新共晶與國外文獻(xiàn)報(bào)道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻(xiàn)報(bào)道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。