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項(xiàng)目簡介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)   本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。  應(yīng)用范圍 流行病學(xué)結(jié)果表明，中國有大約3000萬哮喘病人。其中，兒童哮喘發(fā)病率約1.5%，成人發(fā)病率約1.24%。由于哮喘發(fā)病率不斷地增高，預(yù)計(jì)在未來15-20年內(nèi)患者總?cè)藬?shù)將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應(yīng)癥狀、副作用小，具有良好的藥物開發(fā)前景，我國每年有超過3000萬人出現(xiàn)哮喘發(fā)病，假設(shè)僅僅5%的病人（150萬）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達(dá)到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產(chǎn)率高。適合產(chǎn)業(yè)化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過抑制CD38酶活性，擴(kuò)張氣管平滑肌對癥治療氣道高反應(yīng)性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對照組；中上，模型組；右上，陽性藥1激素組；左下，陽性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已經(jīng)獲得發(fā)明專利授權(quán)。合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見圖2）。

在腸道穩(wěn)態(tài)和損傷修復(fù)過程中，腸道干細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而腸道干細(xì)胞命運(yùn)及功能受到微環(huán)境等多種因素的調(diào)控。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕。

【發(fā) 明 人】郭立瑋；付廷明；朱華明；朱華旭；張啟春；劉峰；張偉【摘要】本發(fā)明提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物、制備方法及其質(zhì)量控制方法，涉及制藥領(lǐng)域。所述治療心腦血管疾病的藥物組合物，由下述重量配比的中藥原料制成：地龍30~50份、全蝎15~25份和水蛭30~50份。其制備方法，包括如下步驟：將地龍粗粉、全蝎及水蛭粗粉混合均勻，加水浸泡，將藥材連同浸泡液加入粉碎機(jī)進(jìn)行濕法粉碎，離心，取上清液作采用中空纖維膜過濾，取粗提取液中分子量范圍為9~120KDa的組分即得所述治療心腦血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物，去除了藥材中干擾藥效的雜質(zhì)，所以抗血栓方面的藥效較傳統(tǒng)藥物顯著增強(qiáng)，且能顯著減少服用劑量，卻并未檢測到毒性。

利用單個(gè)視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)錄因子Ptf1a，可以將小鼠和人的成纖維細(xì)胞在體外高效重編程為神經(jīng)干細(xì)胞，并揭示了Ptf1a誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程過程的內(nèi)在分子機(jī)制。由于Ptf1a是一個(gè)非神經(jīng)前體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，該發(fā)現(xiàn)顛覆了體細(xì)胞重編程為神經(jīng)干細(xì)胞需要依賴神經(jīng)前體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子參與的認(rèn)知。經(jīng)過Ptf1a重編程的神經(jīng)干細(xì)胞在體外可以大量傳代擴(kuò)增，并能在體外及體內(nèi)分化成為具有功能的、各種類型的抑制性及興奮性神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把這些誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞移植到患有老年癡呆的小鼠模型大腦中，其可以分化并整合到大腦中，和原有的腦細(xì)胞形成功能性連接。行為學(xué)測試表明，細(xì)胞移植可以明顯改善患病小鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶功能。? 和早期的其它研究相比，Ptf1a的單因子方案更安全、更高效、得到的神經(jīng)干細(xì)胞和體內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞更接近，具有諸多優(yōu)點(diǎn)，從而解決了自體神經(jīng)干細(xì)胞的來源問題。重編程的神經(jīng)干細(xì)胞可以用來作為細(xì)胞模型研究疾病的發(fā)病機(jī)理，篩選有效的藥物，以及移植治療各種神經(jīng)疾病的細(xì)胞來源。

  在該研究的訓(xùn)練組和驗(yàn)證組人群中，CRC診斷模型和預(yù)后預(yù)測模型均表現(xiàn)出了令人滿意的效果。在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的人群中，該診斷模型準(zhǔn)確率均達(dá)到96%，并且在驗(yàn)證組中該模型診斷敏感性達(dá)87.9%，特異性達(dá)89.6%，相對于目前臨床常用的結(jié)直腸癌血清標(biāo)志物癌胚抗原CEA的準(zhǔn)確率為67%，診斷準(zhǔn)確度大幅度提高。在對患者預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性方面，根據(jù)ctDNA甲基化標(biāo)志物預(yù)后預(yù)測模型計(jì)算得到聯(lián)合預(yù)后評分指數(shù)（cp-score）對患者的預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性要明顯高于臨床常用的預(yù)后指標(biāo)，如腫瘤原發(fā)部位、TMN分期、CEA等。而將cp-score與這些常規(guī)預(yù)后指標(biāo)結(jié)合以后，對患者預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性還能夠得到進(jìn)一步的提高，在訓(xùn)練組患者中對預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性達(dá)到82%，在驗(yàn)證組患者中對預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性達(dá)到87%。對預(yù)后的準(zhǔn)確預(yù)測，可很好的指導(dǎo)醫(yī)生對不同的患者進(jìn)行更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，例如對預(yù)后不佳者避免給予過度的治療，而對復(fù)發(fā)高危患者則給予更為積極的輔助治療等。? 研究團(tuán)隊(duì)還在前瞻性隊(duì)列中驗(yàn)證了單個(gè)ctDNA甲基化標(biāo)志物在結(jié)直腸癌篩查中的價(jià)值。通過對1493例結(jié)直腸癌高危人群同時(shí)進(jìn)行的腸鏡篩查和血漿ctDNA甲基化檢測結(jié)果進(jìn)行比較，顯示ctDNA甲基化標(biāo)志物可檢測出26例早期腸癌患者，26例進(jìn)展期腺瘤（癌前病變），對腫瘤的檢出敏感性達(dá)89.7%，特異性達(dá)86.8%，對進(jìn)展期腺瘤的檢出率敏感性達(dá)33.3%，敏感性和特異性均較現(xiàn)有的無創(chuàng)篩查方法有所提高。這一研究結(jié)果對于優(yōu)化結(jié)直腸癌篩查，具有重要的意義，有非常廣闊的應(yīng)用前景。       徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)成果是我國科學(xué)家在腫瘤液體活檢領(lǐng)域又一項(xiàng)具有國際領(lǐng)先水平的重大突破，不僅為CRC的篩查提供了新的方法，也為CRC的精準(zhǔn)診治提供了重要的參考。目前該團(tuán)隊(duì)仍在積極開展ctDNA分子標(biāo)志物在其他腫瘤篩查、診斷、預(yù)后預(yù)測、靶向藥物篩選等方面的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，為發(fā)現(xiàn)更多的早期腫瘤患者，進(jìn)一步改善患者的療效和預(yù)后，提供更多、更有力的工具和手段。

本研究的對象為來自海洋真菌代謝產(chǎn)物的命名為Xyloketals的系列化合物，其結(jié)構(gòu)新穎，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明 Xyloketal B有突出的防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用，與陽性藥辛伐他汀相比其作用更明顯，同時(shí)表明Xyloketal B 具有降壓、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的療效，在抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的同時(shí)具有保護(hù)靶器官的作用，相對于目前臨床 用藥更有優(yōu)越之處。 在作用機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)本化合物具有極強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激、調(diào)控鈣內(nèi)流、促NO生成、保護(hù)血管內(nèi)皮 損傷和抗缺血缺氧特性。急性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)xyloketal B毒性非常低，給小鼠單次口服、靜脈注射或腹腔 注射給藥，Xyloketal B的最大耐受劑量>1.4g/Kg(該劑量為降壓及抗心肌肥厚治療劑量的100倍)，極有可能發(fā) 要的作用。因此，防止血小板粘附聚集功能已經(jīng)成為防治動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和血栓性疾病的重要靶標(biāo)之 展成為突出的防治心腦血管疾病的藥物。 一。三七屬于五加科植物，是我國一味傳統(tǒng)中藥。三七具有活血化瘀、消腫定痛的功能。研究已證實(shí)三七 皂苷是其發(fā)揮一系列功能的主要活性成分。我們本次研究成果發(fā)現(xiàn)，三七皂苷Rb2和Rd2可以抑制血小板 活化、粘附和聚集功能，

【發(fā) 明 人】郭立瑋；楊進(jìn)；卞慧敏；龔婕寧；劉陶世【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)病毒感染性疾病的中藥制劑，屬中藥領(lǐng)域。【摘要】本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)病毒感染性疾病的中藥制劑，由原料藥金銀花1-12重量份，白僵蠶1-6重量份，蟬蛻1-6重量份，生地1-12重量份，黃芩1-6重量份，黃連1-6重量份，黃柏1-6重量份制成，配伍藥物上可接受的輔料，制成糖漿劑、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊劑或片劑等各種口服劑型。本中藥運(yùn)用中醫(yī)學(xué)“扶正祛邪”和“養(yǎng)陰托邪”理論組方而成，體現(xiàn)了“祛邪務(wù)早、透邪外解和預(yù)護(hù)其虛”的指導(dǎo)思想；對人體免疫功能具有明顯調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)淋轉(zhuǎn)，增加抗體，增加淋巴細(xì)胞DNA合成和IL-2的產(chǎn)生，同時(shí)又有類似腎上腺皮質(zhì)繳素的作用，對許多病毒性疾病初起時(shí)免疫功能抑制的病理有很好的作用。