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胞內(nèi)寄生性單增李斯特菌和綿羊李斯特菌能在吞噬細胞等抗原遞呈細胞內(nèi)繁殖，引發(fā)高水平的抗原遞呈作用，分別通過MHCⅠ和Ⅱ類途徑引起宿主抗原特異性的CD8+和CD4+ T細胞免疫反應(yīng)，建立長期有效的免疫保護記憶，因此可作為一種通用的疫苗載體。本項目以上述兩種李斯特菌為活菌載體搭建新型疫苗構(gòu)建通用平臺，該平臺具有以下優(yōu)勢：生物安全——敲除了菌株致病基因，降低了毒性；外源蛋白表達穩(wěn)定——外源抗原基因整合至細菌基因組，永遠不會丟失；外源抗原具有分泌性——抗原基因融合有分泌信號肽，使蛋白能分泌到胞外，更有利于免疫刺激；對環(huán)境、公共健康安全——重組疫苗菌株不攜帶耐藥基因，不會給環(huán)境和公共健康帶來危害。本平臺技術(shù)目前已獲得授權(quán)專利，成果屬于國際先進水平，已在結(jié)核疫苗及豬繁殖與呼吸綜合癥病毒疫苗的研制上應(yīng)用。該平臺還可應(yīng)用于腫瘤治療性疫苗及其他預(yù)防病毒和慢性細菌感染的疫苗的研發(fā)，是一種通用的疫苗構(gòu)建平臺。

項目背景：在新冠疫情在全球范圍內(nèi)爆發(fā)的背景下，疫 苗使用安全問題再次引起各方重視，尤其非洲等電力短缺的 地區(qū)其冷鏈基礎(chǔ)薄弱，疫苗安全問題更為突出。為解決電力 短缺地區(qū)疫苗終端保存的問題及提高接種安全，開發(fā)一款太 陽能直接驅(qū)動壓縮機制冷并集中蓄冷的疫苗保存箱，即使在 惡劣光照條件下也能保持箱內(nèi)溫度穩(wěn)定在 2-8℃，蓄冷完成 后，在無光照的條件下也能保溫長達 7 天，為非洲地區(qū)人民 帶來福音。 所需技術(shù)需求簡要描述：1.控溫型重力熱管。本項目是 通過熱管將蓄冷室的冷量傳遞到疫苗室，疫苗箱在 5-43℃環(huán) 境區(qū)間能維持疫苗室在 2-8℃，尤其不能低于疫苗的安全存 儲溫度：2℃。2.太陽能驅(qū)動壓縮機的能源控制及分配。本 項目使用太陽能電池板直接驅(qū)動壓縮機工作，如何控制壓縮 機在不同光照條件下都能最大程度的利用當前太陽能電池 板的輸出，也就是在光照條件較好時壓縮機能以高轉(zhuǎn)速工 作，在光照條件較差時壓縮機以較低轉(zhuǎn)速工作，使壓縮機轉(zhuǎn) 速實時跟蹤當前太陽能最大功率點，從而提高太陽能利用 率。3.本項目針對 WHO/PQS 相關(guān)標準設(shè)計，其中重點在控制 系統(tǒng)、溫度記錄器，溫度顯示器的設(shè)計及開發(fā)，執(zhí)行的標準 有 WHO PQS E003 RF05.6 、 PQS_E006_TH06.2 、PQS_E006_TR06.3。需要嚴格按照如上標準設(shè)計開發(fā)相關(guān)軟 件、硬件。4.技術(shù)指標：使用太陽能直接驅(qū)動壓縮機，白天 制冷，夜間保溫。保溫時間在 43 度環(huán)溫下達到 168h（7 天）； 最小額定環(huán)境溫度：當環(huán)境為 5℃時，在無輔助加熱的條件 下箱內(nèi)也能維持 2-8℃。  對技術(shù)提供方的要求:項目合作方需具有傳感器和物聯(lián) 網(wǎng)應(yīng)用軟硬件系統(tǒng)研發(fā)的基礎(chǔ)，掌握離散事件動態(tài)系統(tǒng)及混 成系統(tǒng)的形式化建模、分析和仿真技術(shù)，能基于深度學習等 新一代信息技術(shù)進行自動化系統(tǒng)的決策分析和智能控制。 

MPL®是 Corixa 公司商業(yè)化生產(chǎn)的的疫苗佐劑，在歐洲和澳大利亞應(yīng)用于臨 床實驗。研究表明，MPL®只能激活 TLR4-TRAM-TRIF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而不能激活 TLR4-Mal-MyD88 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[34]，因此只會誘導(dǎo)產(chǎn)生適量的細胞因子，而不引發(fā)嚴重的炎癥反應(yīng)。除 MPL®外，其它結(jié)構(gòu)類脂 A 分子，如單磷酸類脂 A（MPLA），也能在降低自身毒性的同時保留免疫刺激能力，因此開發(fā)類脂 A 疫苗佐劑成為近 幾年研究的熱點。 本實驗室利用染色體基因敲除和整合技術(shù)，構(gòu)建一系列能合成不同結(jié)構(gòu)類脂 A分子的大腸桿菌基因工程菌。其中HW001菌株能產(chǎn)生可用于疫苗佐劑的M-MPLA， 通過 TLC 及 ESI/MS 鑒定，該菌株可合成單一的 MPLA 結(jié)構(gòu)，在 LPS 免疫功能中起著重要作用。具有重要的應(yīng)用前景，生產(chǎn)方法簡單，利用簡單的培養(yǎng)基即可實現(xiàn)M-MPLA 的大量生產(chǎn)。此外，本實驗室具有成熟的 M-MPLA 提純工藝，可實現(xiàn)從菌株、發(fā)酵到純化整個工藝的轉(zhuǎn)讓。

研究團隊基于cGAMP設(shè)計制備了一種肺部仿生納米顆粒（PS-GAMP）來模擬流感病毒肺部感染，發(fā)現(xiàn)其能夠在不破壞肺部表面活性劑（PS）和肺泡上皮屏障（AEC）的情況下，激活A(yù)Ms和AECs，促進疫苗產(chǎn)生高效的體液和CD8+ T細胞保護性免疫反應(yīng)，以抵抗多種異型流感病毒的攻擊。研究結(jié)果提示AECs在產(chǎn)生廣泛的交叉保護以抵御各種流感病毒方面具有十分重要的作用，表明PS-GAMP可能是一種“通用”流感疫苗的潛在粘膜佐劑。

各種病毒性疫病在世界各地 不斷爆發(fā)，造成了慘重的損失， 并對人類健康造成了嚴重威脅。 由于病毒的快速變異，一般的疫 苗會喪失保護作用。

已有樣品/n成功構(gòu)建了新型黑猩猩型腺病毒AdC68和AdC7作為疫苗載體，以此為基礎(chǔ)，分別研制了兩種新型的埃博拉疫苗，即AdC68-EBOVgp、AdC7-EBOVgp，并在小鼠、非人靈長類動物中都驗證其免疫原性及保護性效果。對于埃博拉疫情的控制，目前尚無有效手段，以黑猩猩型腺病毒為載體的新型埃博拉疫苗的研發(fā)成功不僅將滿足患者的需求，而且將解決這一重大的公共衛(wèi)生問題，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和重大的社會價值。

本發(fā)明公開一種制備熱穩(wěn)定疫苗的方法，特別涉及一種聯(lián)合使用基因工程和仿生礦化技術(shù)制備熱穩(wěn)定疫苗的方法。本發(fā)明提供一種利用基因工程技術(shù)在疫苗表面引入具有誘導(dǎo)無機物礦化能力的多肽的方法；(1)構(gòu)建疫苗的基因克隆；(2)將多肽的核酸序列插入疫苗基因克隆中，得到重組克隆；(3)將重組克隆在細胞或大腸桿菌內(nèi)表達，得到具有自礦化能力的疫苗。本發(fā)明還一種制備鈣礦化上述制得的具有自礦化能力的疫苗的方法；(1)向有酸根的疫苗液加入Ca2+離子；(2)將體系進行孵育，獲得磷酸鈣包被疫苗。本發(fā)明通過疫苗礦化，高效地解決了疫苗運輸和保存中的熱失活現(xiàn)象，顯著降低疫苗的財政支出，在新型熱穩(wěn)定疫苗生產(chǎn)中有很好的應(yīng)用。

類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是臨床最常見的高致殘性自身免疫病之一，以慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕卣鳎⑸婕叭矶鄠€臟器。在我國，RA患病率為0.28%，患病人數(shù)500萬以上，診誤診誤治率高達42.5%，未經(jīng)治療者 3 年致殘率高達75%，是導(dǎo)致肢體殘疾，尤其是女性致殘的首要疾病，嚴重影響家庭、經(jīng)濟發(fā)展以及社會和諧。 目前臨床常用的RA治療藥物多為對癥治療，患者需要聯(lián)合用藥、終身服藥。這些藥物或存在副作用，或存在價格昂貴，患者負擔重，給藥途徑受限以及個體反應(yīng)差別大等問題。開發(fā)更加安全、有效、費用較低的新藥是目前臨床亟待解決的問題。B細胞在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用，靶向清除B細胞在RA治療中取得了重大臨床成功，但患者面臨感染、疫苗接種無應(yīng)答等風險。 在此基礎(chǔ)上，本團隊通過分離并進一步滅活RA致病性B細胞，開創(chuàng)性研發(fā)了一種B細胞治療性疫苗，用于皮下注射治療RA。結(jié)果顯示，該B細胞疫苗在關(guān)節(jié)炎模型小鼠中顯示了顯著的治療效果，可有效控制關(guān)節(jié)炎癥狀，減輕骨侵蝕及關(guān)節(jié)破壞。此外，該B細胞疫苗對RA患者外周血單個核細胞也展示了明顯的抑炎活性，可以降低炎性細胞因子IFN-γ和IL-17A的分泌。

細菌脂多糖可刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，可利用這一性質(zhì)開發(fā)既無毒性又能刺激免疫系統(tǒng)的類脂 A 分子疫苗佐劑。近年美國 Corixa 公司已開發(fā)出可用于乙肝病毒疫苗和過敏治療的單磷酸類脂 A（MPL）疫苗佐劑。目前 MPL 生產(chǎn)方法是從沙門氏菌的突變株中提取類脂 A 并加以化學處理。本項目根據(jù)類脂 A 分 子的合成機理，通過基因工程技術(shù)將 pagL、lpxE 和 pagP 單啟動子串聯(lián)共表達，將大腸桿菌中類脂 A 的結(jié)構(gòu)改造成為 MPL，菌株穩(wěn)定性好，生產(chǎn)方法簡單高效。

類脂 A 是脂多糖分子的疏水基團，大量存在于革蘭氏陰性細菌的外膜外層，能通過結(jié)合免疫細胞表面的受體 TLR4 來刺激人體免疫系統(tǒng)[50, 51]，因而也是一種很好的免疫系統(tǒng)激活因子。美國 Corexa 公司已經(jīng)開發(fā)出了可用于乙肝病毒疫苗和過敏治療的疫苗佐劑 MPL。研究表明 MPL 刺激的免疫細胞中 IL-1β 的分泌量 顯著降低，使得 MPL 的毒性降低但免疫活性還在。MPL 目前是通過從沙門氏菌的 突變株 Salmonella minnesota RC595 中提取類脂 A，然后用化學方法去除其多余的附加基團而得到。本項目擬利用這些類脂 A 修飾酶，根據(jù)類脂 A 分子的合成機理，通過基因工程技術(shù)將大腸桿菌中類脂 A 的結(jié)構(gòu)改造成為 MPL，構(gòu)建能合成 MPL 的大腸桿菌。這種新型的能合成 MPL 的大腸桿菌不僅可以作為宿主菌安全使用于食品和藥物的發(fā)酵工業(yè)生產(chǎn)中，而且可以作為實驗室研究中更安全的基因表達載體，最重要的是它可以直接用來生產(chǎn)類脂 A 疫苗佐劑 MPL。