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麥克風話筒手機專用混音器
產(chǎn)品詳細介紹電源：使用9V電池產(chǎn)品重量：742g (26.1oz)產(chǎn)品尺寸: 9.5cm * 3.5cm * 29.8cm外包裝尺寸 26.7 * 14.3 * 6.8cm外包裝重量: 782g響應(yīng)頻率：20 bis 20.000 Hz (+/- 0.5 dB)信噪比：82 dB @ 1 Khz, bei -30dBuTHD：低於0.03％@ 1千赫，-36dBu擴大範圍：max. +15dB接通電源XLR輸入：48V bei max. 14 mA支援手機的最大/最小寬度：58~90mm支援iOS and Android的智慧型手機，也可用於有3.5mm插孔的相機上使用Saramonic SmartMixer 1臺，3.5mm插入式電容麥克風 2個，鋁合金手把(海綿握柄) 1隻，鋁合金手機夾座(可調(diào)大小) 1個，1/4″螺絲轉(zhuǎn)熱靴底座，mini-XLR to standard-XLR cable included連結(jié)線 1條，3.5mm-3.5mm插頭連結(jié)線 2條
德維尼（北京）科技有限公司
2021-08-23
大學.jpg){kind=logo}
智能健身游戲拳擊靶
成果簡介智能健身游戲拳擊靶將現(xiàn)代電子技術(shù)與體育運動器材拳擊靶相結(jié)合， 可提供拳擊力度、 頻度、 準確度等參數(shù)的測量與顯示， 進行等級評價并語音播報， 避免了傳統(tǒng)訓(xùn)練時的盲目性和枯燥、 單調(diào)性， 可以幫助訓(xùn)練者合理、 科學地制定健身方案， 提高訓(xùn)練效率。 適用于職業(yè)拳擊手和業(yè)余愛好者。設(shè)計原理： 在拳擊靶內(nèi)嵌入一個壓力傳感器， 并采用無線發(fā)送壓力傳感器的采集的數(shù)據(jù)， 交給中央控制器處理、 分析， 計算出拳擊的力度、 平均值、 歷史最高值以及擊打的頻率。 功能選擇按鍵部分，
安徽工業(yè)大學
2021-04-14
以人 FKBP51 蛋白為靶點的先導(dǎo)化合物及篩選方法與應(yīng)用
雄激素受體(androgen receptor，AR)被認為在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用。因此，雄激素撤除療法(androgendeprivation therapy)成為治療晚期前列腺癌的最常用和有效的方法。但是在治療的兩到三年內(nèi)，大部分晚期前列腺癌就會發(fā)展成去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。對于 CRPC 目前缺乏有效治療手段，成為前列腺癌治療中最為棘手的問題。在雄激素撤除環(huán)境下，AR 的再激活存在多種途徑，主要包括病灶部位雄激素的合成、AR 的基因突變、倍增和可變剪切以及 AR 共
蘭州大學
2021-04-14
維意真空多靶高真空磁控濺射鍍膜機支持定制
MS-450高真空多靶磁控濺射鍍膜機
真空腔室：直徑450?H400mm，1Cr18Ni9Ti優(yōu)質(zhì)不銹鋼材質(zhì)，氬弧焊接，前開門結(jié)構(gòu)；
真空系統(tǒng)：機械泵+分子泵（進口和國產(chǎn)可選）；
極限真空：優(yōu)于5?10-5Pa（經(jīng)烘烤除氣后）；
真空抽速：大氣～8?10-4Pa≤30min；
升降基片臺：2～6英寸基片臺，靶基距60～120mm連續(xù)在線自動可調(diào)，旋轉(zhuǎn)0～20r/min可調(diào)，可加熱至500℃（可選水冷功能），可選配偏壓清洗功能；
磁控靶：直徑3英寸2～4只（可升級成直徑4英寸靶2～3只），兼容直流和射頻，可以濺射磁性材料的靶材；
濺射電源：直流脈沖濺射電源、全自動匹配的射頻濺射電源可任選；
質(zhì)量流量計：2～3路工藝氣體，可根據(jù)工藝要求增加；
膜厚監(jiān)控儀：可選配國產(chǎn)或進口單水冷探頭膜厚儀；
控制方式：PLC+觸摸屏控制系統(tǒng)，具備漏氣自檢與提示、通訊故障，實現(xiàn)一鍵抽停真空。
北京維意真空技術(shù)應(yīng)用有限責任公司
2025-04-25
業(yè)大學.jpg){kind=logo}
果園自動對靶噴霧機
一、成果簡介： 中國農(nóng)業(yè)大學根據(jù)我國果園對病蟲草害防治的要求，應(yīng)用光機電一體化技術(shù)、自動化控制等技術(shù)研制成功了果園自動對靶噴霧機系列機型(3WGZ-250、3WGZ-350Ⅰ、3WGZ-350II、3WC-600車載型)，該系列機在國內(nèi)為首創(chuàng)，經(jīng)農(nóng)業(yè)部組織的專家鑒定：果園自動對靶噴霧機“設(shè)計思想新穎，應(yīng)用光機電一體化技術(shù)、自動化控制等技術(shù)成功研制出果園自動對靶噴霧機在我國為首創(chuàng)，總體水平達到國際先進。果園自動對靶噴霧機由“電子眼”自動探測靶標并把“光
中國農(nóng)業(yè)大學
2021-04-14
一種自動對靶噴施系統(tǒng)
本發(fā)明公開了一種自動對靶噴施系統(tǒng)，包括全方位移動平臺，所述全方位移動平臺上安裝有圖像采集裝置、噴施裝置，以及用于接收和分析圖像采集裝置輸出的作物圖像信息，并控制噴施裝置、全方位移動平臺工作的控制裝置；噴施裝置包括：藥箱；出液管，一端與藥箱相通，另一端連有噴桿，噴桿上固定有若干噴頭；輸送泵，安裝在出液管上，用于將藥箱中的肥料或農(nóng)藥泵入出液管；機械臂，噴桿固定在該機械臂上；圖像采集裝置包括固定在機械臂上的CMOS相機和距離傳感器。將CMOS相機、距離傳感器和噴桿安裝在機械臂上，既對作物進行全方位圖像采集，也對作物進行全方位地、精細地噴施農(nóng)藥或肥料，從而提高了農(nóng)藥或肥料的利用率。
浙江大學
2021-04-11
免疫診治靶點抗原性預(yù)測
本團隊擁有生物信息學研究方向的成員，在致病微生物大數(shù)據(jù)處理方面具有扎實的理論基礎(chǔ)與研究經(jīng)驗，善于利用生物信息學手段分析在人群中廣泛流行的病原微生物，從而能夠?qū)膊〉姆乐纹鸬筋A(yù)警作用。其主要工作成果在于流感病毒重要抗原性位點篩選，流感病毒抗原性距離預(yù)測，流感病毒流行性監(jiān)控以及有 效疫苗株推薦等方面，具體闡述如下： （1）流感病毒重要抗原性位點篩選本工作首先對自 1968 年以來近五十年間的流行流感病毒株進行統(tǒng)計，分析了其主要抗原蛋白--血凝素蛋白上每個氨基酸位置的抗原性貢獻
上海理工大學
2021-01-12
多靶點協(xié)同抗癌候選新藥Thiotert項目
Thiotert（研究代號命名YLS004）是浙江大學藥學院余露山教授研究開發(fā)的抗腫瘤新藥，研究表明，其同時具有硫氧還蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代謝抗腫瘤機制等多靶點協(xié)同增效作用。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，Thiotert對結(jié)直腸癌、黑色素瘤和白血病等具有顯著的療效，與多種臨床一線用藥相比在藥效和毒性方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。該新藥已獲得專利授權(quán)（ZL201811003442.6），并獲得國內(nèi)同行專家的高度評價，獲得浙江省重點研發(fā)計劃專項（2020C03045）和中國藥學會-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金（2020年）的資助。目前，該候選新藥正在洽談融資擬進行臨床前申報研究。
以下是Thiotert針對硫氧還蛋白-1和端粒酶兩個靶點的相關(guān)材料，其對白血病的研究還在進行中，結(jié)果未整理到該文件。
（一）國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。
據(jù)2019年1月我國最新的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年（統(tǒng)計數(shù)據(jù)晚3年）我國惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬人，死亡233.8萬人，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范圍內(nèi)有1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例。由于腫瘤的高度異質(zhì)性，一些抗腫瘤藥物只能對某種或是某類腫瘤有效，而且隨著重復(fù)給藥的進行又非常容易耐藥。同時，許多腫瘤特別是耐藥性腫瘤常需要兩種或多種化療藥物聯(lián)合用藥后才能被有效抑制。這說明，這些腫瘤需要從多個靶點同時給藥才能起到良好的抑制療效。因此，針對雙/多靶點協(xié)同的抗腫瘤藥物設(shè)計是抗癌新藥研發(fā)的熱點。
1. 硫氧還蛋白-1及抗癌藥物研究
硫氧還蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一種促進腫瘤生長，抑制細胞凋亡，能上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子HNF-1α和血管內(nèi)皮生長因子VEGF的低分子量的細胞氧化還原蛋白。在乳腺癌、宮頸癌、肺癌、肝癌，結(jié)直腸癌、胃癌和黑色素瘤等腫瘤病人的血液和癌組織中Trx-1的濃度都較正常人體中顯著升高。Trx-1在腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性方面發(fā)揮著重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T細胞白血病細胞對阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌細胞轉(zhuǎn)染Trx-1基因后對多烯紫杉醇耐藥，而敲低膀胱癌和前列腺癌細胞中Trx-1后顯著增加它們對絲裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶點是抗腫瘤藥物設(shè)計的熱門靶點。
雖然目前臨床上還沒有針對該靶點的上市新藥，但是已有多個候選新藥正在臨床研究中。比如，由北京大學研發(fā)的乙烷硒啉正在進行臨床II期研究（登記號CTR20140581），其是通過抑制硫氧還蛋白還原酶進而抑制Trx-1水平，臨床定位胃癌、肺癌和結(jié)腸癌。莫特沙芬釓也是一種針對該靶點的候選新藥，目前正在進行臨床III期，對腦癌具有顯著的療效。金諾芬是一種廣泛用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，但研究發(fā)現(xiàn)其可通過Trx-1靶點對多種腫瘤發(fā)揮顯著療效，目前美國同步開展了4個臨床試驗對金諾芬進行抗腫瘤藥效的二次開發(fā)（臨床登記號NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。
PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一種能抑制Trx-1的新藥分子，其分子中的二硫鍵是該藥物分子與Trx-1發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵活性區(qū)域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位點，其主要通過Cys32和Cys35兩個半胱氨酸殘基發(fā)揮功能。Trx-1能將這兩個半胱氨酸殘基氧化成二硫醚，進而導(dǎo)致Trx-1失活，作用機制如下圖所示。
臨床前研究數(shù)據(jù)表明，PX-12對乳腺癌細胞MCF-7和胃腸道癌如結(jié)直腸癌細胞HT-29具有顯著的抑制作用。I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，PX-12能劑量依賴性有效降低多種腫瘤病人循環(huán)血液中Trx-1和VEGF水平，并與腫瘤病人的生存期具有明顯的相關(guān)性。按300 mg/m2/天的給藥劑量連續(xù)三天靜脈注射給與腫瘤病人志愿者，病人僅出現(xiàn)了1-2級的副作用，沒有出現(xiàn)3和4級的副作用，報道的副作用為可逆性缺氧和肺炎。以上結(jié)果提示，PX-12不但具有顯著的抑瘤效果，同時臨床副作用很小，顯示良好的抗腫瘤開發(fā)前景。
2. 端粒酶及抗癌藥物研究
端粒位于真核線性染色體末端，其作用是保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期。由于“末端復(fù)制問題”、氧化損傷和其他復(fù)制相關(guān)的末端處理事件，端粒在正常體細胞每輪DNA復(fù)制中會逐漸縮短。端粒酶通過在細胞中的線性染色體末端添加六聚體端粒DNA（TTAGGG）重復(fù)來減少端?？s短。因而，在端粒酶陰性的細胞中，因為端?？s短，細胞會進行復(fù)制性衰老，但在端粒酶陽性的細胞中，細胞會永生化，有可能發(fā)展為癌癥。除了生殖細胞，干細胞，激活的淋巴細胞外，大多數(shù)正常的人體細胞不具有端粒酶活性，但在約85％至90％的原發(fā)性人類癌癥中幾乎普遍檢測到它。因此，通過抑制端粒酶活性就能抑制腫瘤的無限繁殖，許多的研究致力于尋找有效的端粒酶抑制劑。
國內(nèi)外針對端粒酶抑制劑的研究主要包括4個方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破壞端粒完整性。目前，雖然還沒有針對端粒酶的上市藥物，但是已有多個候選藥物正在進行臨床前研究和臨床各期試驗，分別是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，這些候選藥物都是大分子化合物。
學術(shù)期刊Cancer Discovery（IF 26.37）報道了一種有效的小分子端粒酶抑制劑6-硫代-2'-脫氧鳥苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶識別，并被整合到從頭合成的端粒中，導(dǎo)致端粒功能障礙，抑制腫瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。這是至今為止報道的唯一一個小分子端粒酶抑制劑。據(jù)最新的Clarivate Analytics新藥研發(fā)進度網(wǎng)站查詢，預(yù)計6-thio-dG將在2019年第3季度進入臨床I期試驗階段。已有的臨床前研究結(jié)果表明，6-thio-dG對I/O-、BRAF-、EGFR靶向治療難治性腫瘤具有廣泛的抑制作用，尤其對結(jié)直腸癌、肺癌、惡性黑色素瘤具有明顯的療效。特別是，在靶向分子療法中6-thio-dG能透過小鼠血腦屏障，選擇性殺死不可治愈類型兒童腦癌，包括固有橋腦膠質(zhì)瘤，高級膠質(zhì)瘤和高危髓母細胞瘤，表現(xiàn)出非常好的效果。
綜上所述， Trx-1和端粒酶在大多數(shù)腫瘤中的表達都顯著提高，因此針對這兩個靶點的抗癌藥物可能具有廣譜抗癌作用。由于腫瘤的異質(zhì)性，多靶點聯(lián)合用藥對大部分腫瘤特別是耐藥性腫瘤常表現(xiàn)明顯的效果，是臨床化療的主流方案。為此，我們提出了這樣一個假設(shè)，能否將這兩種治療靶點設(shè)計在同一個化合物上，讓它同時具有Trx-1和端粒酶抑制作用，從而達到協(xié)同抑制腫瘤的效果呢？依據(jù)這一個思路，我們前期對PX-12和6-thio-dG母核進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得的新化合物對結(jié)直腸癌和黑色素瘤具有顯著的抑制作用，且經(jīng)評估成藥性好，具有良好的開發(fā)前景。
（二）項目主要研究開發(fā)內(nèi)容、關(guān)鍵技術(shù)及主要創(chuàng)新點。
1.研究成果和研發(fā)內(nèi)容
1.1.已有研究成果
按照上述研究思路，我們設(shè)計了4個目標化合物，結(jié)構(gòu)如下：
對這些化合物初步的性狀研究發(fā)現(xiàn)，它們?yōu)槿榘咨勰瑢廨^為穩(wěn)定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度遠大于10 mg/mL，適合做成粉針劑。
體外機制實驗結(jié)果表明，這4個化合物都保留了較好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用與PX-12相當，結(jié)果見表1。同時，YLS002和YLS004保留了與6-Thio-dG的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）抑制作用以及對DNA和端粒的損傷作用，作用略強于對照化合物，見圖1。以上結(jié)果表明，我們設(shè)計的化合物同時保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，與預(yù)期結(jié)果一致。
表1. 2-脫氧鳥苷類衍生物的Trx-1活性抑制作用
化合物
YLS001
YLS002
YLS003
YLS004
6-thio-dG
PX-12
克拉屈濱
IC50（μM）
31.71
9.78
47.73
4.26
>100
2.50
>100
圖1. YLS002和YLS004對端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的抑制以及對DNA和端粒的損傷作用。圖A和B為在人結(jié)腸癌細胞HCT116和黑色素瘤細胞A375上YLS002和YLS004對TERT的抑制作用；圖C為對DNA和端粒的損傷作用。
以6-thio-dG、PX-12和上市結(jié)構(gòu)類似抗癌藥物克拉屈濱（Cladribine）作為陽性對照藥，受試化合物對人結(jié)腸癌細胞HCT116、SW620、HT29和人惡性黑色素瘤細胞A375都具有顯著的抑制作用，特別是YLS004其抑制作用都優(yōu)于陽性對照藥物，而對正常結(jié)腸上皮細胞未表現(xiàn)抑制作用，結(jié)果見表2。而且，YLS004對HCT116和A375細胞的IC50值明顯低于6-Thio-dG+PX-12合用組，見圖2。該結(jié)果表明，YLS004體現(xiàn)了Trx-1和端粒酶抑制的顯著抑瘤協(xié)同作用。
表2. 2-脫氧鳥苷類衍生物的腫瘤細胞生長抑制作用
化合物
IC50（μM）
YLS001
YLS002
YLS003
YLS004
6-thio-dG
PX-12
克拉屈濱
NCM460
正常結(jié)腸上皮細胞
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
HCT116
人結(jié)腸癌細胞
1.27
2.66
21.82
1.09
17.50
34.54
28.45
SW620
人結(jié)腸癌細胞
0.21
1.71
5.43
0.11
>100
1.68
>100
HT29
人結(jié)腸癌細胞
4.55
3.02
7.37
4.24
3.04
3.37
9.44
A375
人惡性黑素瘤細胞
0.60
0.52
3.06
0.37
0.40
2.98
/
BGC
胃腺癌細胞
6.09
/
/
11.70
>100
/
/
K562
白血病細胞
9.885
10.134
28.732
15.732
23.342
21.657
7.863
HepG2
肝癌細胞
10~50
<10
10~50
<10
<10
10~50
/
A549
肺癌細胞
30.8
13.52
35.79
31.12
33.59
7.43
/
MCF7
乳腺癌細胞
/
15.56
/
41.31
>100
>100
>100
Bcap37
乳腺癌細胞
18.24
21.04
35.12
22.77
>100
>100
>100
注：/，表示未進行該組實驗。
圖2. YLS004與6-Thio-dG+PX-12合用組分別對HCT116和A375細胞的抑制作用。
體內(nèi)HCT116裸鼠荷瘤實驗表明，當給藥劑量以相同摩爾數(shù)給藥時，與其他3個受試化合物相比，YLS004具有更好的腫瘤抑制作用，而且顯著優(yōu)于6-thio-dG和PX-12，見圖3。血液生化指標顯示，該劑量下各組都未見明顯的毒性（見工作基礎(chǔ)4，表3）。以上體內(nèi)外的研究結(jié)果表明，YLS004的分子設(shè)計保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，藥效上顯示了顯著的雙靶點協(xié)同抑瘤作用。
圖3. HCT116細胞荷瘤鼠模型給藥過程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化
此外，我們采用人惡性黑色素瘤細胞A375荷瘤鼠模型進一步研究了YLS004對人惡性黑色素瘤的抑制作用。該實驗以人惡性黑色素瘤的臨床一線用藥達卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）為陽性對照藥物（其給藥劑量為20.40 mg/kg，相當于10 mg/kg YLS004給藥劑量摩爾數(shù)的4倍），同時設(shè)置了6-thio-dG + PX-12聯(lián)合用藥組（給藥劑量與10 mg/kg YLS004等摩爾劑量）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按摩爾數(shù)計算，YLS004給藥劑量為陽性對照藥DITC給藥劑量的四分之一時，其抑瘤作用都顯著高于DITC，而且其抑瘤作用也顯著高于同摩爾給藥劑量下6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組（見圖4）。該結(jié)果表明，YLS004的抑制人惡性黑色素瘤活性要顯著高于臨床一線用藥DITC，而且從大鼠體重來看，雖然給藥初期YLS004組體重下降較快，但是給藥6天后體重開始逐漸升高，到給藥13天后，體重明顯超過DITC組、6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組，表明連續(xù)給藥后機體能快速逆轉(zhuǎn)該毒性。此外，從與6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組的抑瘤作用和體重變化相比，YLS004比聯(lián)合用藥組抑瘤作用顯著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的給藥劑量連續(xù)給藥5天后，僅在造血系統(tǒng)和脾臟發(fā)現(xiàn)了輕微的毒性（見工作基礎(chǔ)7）。以上結(jié)果說明，YLS004的對人惡性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都顯著優(yōu)于6-thio-dG+PX-12兩種藥物的同摩爾劑量物理組合以及臨床一線用藥DITC（4倍摩爾劑量），同樣體現(xiàn)了雙靶點的顯著協(xié)同抑瘤作用。
圖4. YLS004對A375細胞荷瘤鼠模型給藥過程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化
Trx-1和端粒酶在多種腫瘤細胞中都高表達，它們對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都起著重要的促進作用。本項目設(shè)計的目標分子將Trx-1抑制劑和端粒酶抑制劑的共能基團巧妙的設(shè)計在一起，獲得了同時具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，體內(nèi)外實驗結(jié)果都表明其對結(jié)直腸癌和惡性黑色素瘤有非常顯著的抑制作用，且毒性低。大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究數(shù)據(jù)表明，大鼠靜脈注射YLS004后其在大鼠體內(nèi)能生成代謝物6-thio-dG，請見工作基礎(chǔ)6。因此，YLS004的體內(nèi)藥代動力學過程和藥效作用都符合我們對該類分子設(shè)計的思路，如下圖所示。相關(guān)研究成果已經(jīng)申請國家發(fā)明專利（專利名稱：6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請?zhí)?01811003442.6）。
據(jù)2019年1月發(fā)布的癌癥報告，我國2015年（統(tǒng)計報告晚3年）結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)是38.7萬人，死亡人數(shù)為21.5萬人。我國是全球胃腸道癌癥的高發(fā)區(qū)，近幾年結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)據(jù)估算已經(jīng)遠超該數(shù)值。目前臨床上結(jié)直腸癌的常用治療方案是5-FU聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，但效果都不佳，特別是對中晚期病人。因此，結(jié)直腸癌新藥的市場前景非常好。惡性黑色素瘤雖然臨床上發(fā)病率較低，但轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤目前臨床上沒有好的治療手段，一線用藥達卡巴嗪療效有限且毒副作用大。因此，開發(fā)療效好、毒副作用低的結(jié)直腸癌和黑色素瘤治療藥物非常必要，同時也具有廣闊的市場前景。
1.2.研發(fā)內(nèi)容
本項目在前期部分成藥性評價基礎(chǔ)上，將按照新藥臨床前研究指導(dǎo)原則，對候選化合物YLS004開展系統(tǒng)的藥學、藥效學、安全性評價、藥代動力學研究，內(nèi)容如下：
（1）藥學研究：利用正交試驗優(yōu)化YLS004的合成工藝，確定工藝參數(shù)，確定中試工藝研究；開展質(zhì)量研究，制定藥物質(zhì)量標準，并開展化合物的穩(wěn)定性研究；完善YLS004的制劑處方、工藝優(yōu)化、確定制劑生產(chǎn)工藝參數(shù)，進行制劑質(zhì)量標準研究。
（2）作用機制和藥效學研究：采用重組酶、穩(wěn)定高表達細胞系、基因Knockdown和化學抑制劑等技術(shù)開展Trx-1和端粒酶雙靶點抑制研究，進一步明確作用機制；按照抗腫瘤新藥藥效學研究規(guī)范，以5-FU/奧沙利鉑和達卡巴嗪等為陽性藥物，以結(jié)直腸癌細胞和黑色素瘤細胞（包括耐藥株）體外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系統(tǒng)研究YLS004對結(jié)直腸癌和黑色素瘤的抑瘤效果，獲得劑量-藥效關(guān)系。
（3）藥代動力學研究：考察YLS004的代謝穩(wěn)定性以及在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等PK特性，考察其對細胞色素P450酶和藥物轉(zhuǎn)運體的影響從而評估可能的藥物相互作用。
（4）一般藥理學研究：考察在有效劑量下，YLS004對動物的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的作用。
（5）安全性評價研究：完成急性毒性實驗（大鼠和犬）、長期毒性試驗（6，12個月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、過敏性試驗等，評價YLS004可能的毒性；進行毒代動力學研究。
2.關(guān)鍵技術(shù)：
（1）目標化合物的高效合成技術(shù)——針對二硫鍵基團發(fā)展YLS004的綠色高效合成技術(shù)，簡化合成工藝，使用廉價、滿足新藥申報要求的原料，提高合成總收率、減少污染排放，滿足新藥申報要求。
（2）硫氧還蛋白和端粒酶抑制機制和藥效評價技術(shù)——構(gòu)建重組酶、穩(wěn)定高表達細胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004對硫氧還蛋白和端粒酶雙靶點抑制的協(xié)同作用機制，評價量效關(guān)系。
3. 主要創(chuàng)新點
（1）該項目通過巧妙的分子設(shè)計，使得Trx-1和端粒酶兩個熱門抗癌藥效靶點在一個分子上同時實現(xiàn)抑制，在細胞和動物模型上獲得了對結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤等腫瘤效果顯著的目標化合物YLS004，其藥效明顯優(yōu)于而毒性明顯低于在研的Trx-1抑制劑、6-thio-dG以及臨床一線用藥。
（2）YLS004具有全新分子結(jié)構(gòu)，已申報國家發(fā)明專利（6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請?zhí)?01811003442.6）和PCT（美國）專利，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)。
浙江大學
2021-05-10
無振動棒的金屬靶發(fā)生器
本發(fā)明公開了一種無振動棒的金屬靶發(fā)生器，其包括：筒體，該筒體內(nèi)容置有液態(tài)金屬（6），用于產(chǎn)生金屬靶靶；微孔（10），開設(shè)在筒體底部，金屬液體可通過該微孔（10）流出；其特征在于，該金屬靶發(fā)生器還包括電磁線圈（9，15，37，38），其通電后產(chǎn)生電磁力作用在液體金屬（6）上，使得從所述微孔（10）流出的液體為呈均勻滴落的金屬靶，進而形成金屬靶靶。本發(fā)明的裝置利用電磁場實現(xiàn)射流斷裂，無需借助振動棒，從而避免液體金屬產(chǎn)生的波動，而且金屬靶體積小、下落的間隔周期穩(wěn)定。
華中科技大學
2021-04-11
抗腫瘤靶點新藥K-80003開發(fā)
藥物靶點是藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵。tRXRa是張曉坤教授團隊在美國研究工作的基礎(chǔ)上于2010年首次發(fā)現(xiàn)的具有藥用開發(fā)價值的新靶點。基于海洋藥物DHA和非甾體抗炎藥舒林酸與核受體RXR的結(jié)合模式，張曉坤教授團隊設(shè)計合成了化合物K-80003，該化合物特異性靶向tRXRa。已完成的臨床前實驗表明，K-80003（TX803）在結(jié)直腸癌、胃癌及乳腺癌等多種動物腫瘤模型中療效顯著。特別是KRAS基因突變型結(jié)直腸癌，這種突變導(dǎo)致患者對目前常用的西妥昔單抗、帕尼單抗等EGFR靶向藥物都具有抗藥性，但K-80003（
廈門大學
2021-01-12