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全球氨基酸市場需求增長勢頭強(qiáng)勁，年均增長5.6%以上。2017年，全球年產(chǎn)量已達(dá)850萬噸，總銷售額超百億美元。目前，氨基酸的生產(chǎn)主要有三種方法，包括微生物發(fā)酵法、化學(xué)合成法和酶法水解法等。其中，微生物發(fā)酵法因其產(chǎn)能高、成本低等優(yōu)勢，作為最主要的方法，生產(chǎn)了全球總產(chǎn)量85%以上的氨基酸。為應(yīng)對不斷升級的市場需求，氨基酸發(fā)酵企業(yè)亟需提高發(fā)酵產(chǎn)量和拓展氨基酸品種，而關(guān)鍵在于獲得氨基酸高產(chǎn)菌株?，F(xiàn)有的氨基酸高產(chǎn)菌株篩選方法如氨基酸類似物篩選法，存在毒性高、陽性率低及種類受限等問題，無法滿足篩選需求。因此，開發(fā)全新的氨基酸高產(chǎn)菌株篩選方法具有十分重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。 項(xiàng)目組通過增加序列中稀有密碼子的數(shù)量來提高蛋白翻譯所需氨基酸濃度的“門檻值”，利用必需基因和顏色蛋白編碼基因，建立了氨基酸高產(chǎn)菌株的選擇和篩選體系，并證明了該方法在大腸桿菌和谷氨酸棒狀桿菌中的可行性。本研究為氨基酸高產(chǎn)菌株的篩選提供了新系統(tǒng)，理論上可用于任何一種天然氨基酸高產(chǎn)菌株的篩選，同時(shí)也為氨基酸高產(chǎn)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)提供了新思路，可用于氨基酸發(fā)酵生產(chǎn)中優(yōu)良菌株的構(gòu)建，進(jìn)而推動(dòng)氨基酸市場的增長，促進(jìn)氨基酸在飼料、食品、醫(yī)藥等民生領(lǐng)域的應(yīng)用。 目前，微生物細(xì)胞工廠的遺傳改造已經(jīng)基本完成，正在進(jìn)一步的改造。發(fā)酵生產(chǎn)的濃度、產(chǎn)率和速率都達(dá)到國際先進(jìn)水平。進(jìn)一步的提高正在研究進(jìn)行中。

全球氨基酸市場需求增長勢頭強(qiáng)勁，年均增長5.6%以上。2017年，全球年產(chǎn)量已達(dá)850萬噸，總銷售額超百億美元。目前，氨基酸的生產(chǎn)主要有三種方法，包括微生物發(fā)酵法、化學(xué)合成法和酶法水解法等。其中，微生物發(fā)酵法因其產(chǎn)能高、成本低等優(yōu)勢，作為最主要的方法，生產(chǎn)了全球總產(chǎn)量85%以上的氨基酸。為應(yīng)對不斷升級的市場需求，氨基酸發(fā)酵企業(yè)亟需提高發(fā)酵產(chǎn)量和拓展氨基酸品種，而關(guān)鍵在于獲得氨基酸高產(chǎn)菌株。現(xiàn)有的氨基酸高產(chǎn)菌株篩選方法如氨基酸類似物篩選法，存在毒性高、陽性率低及種類受限等問題，無法滿足篩選需求。因此，開發(fā)全新的氨基酸高產(chǎn)菌株篩選方法具有十分重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。 項(xiàng)目組通過增加序列中稀有密碼子的數(shù)量來提高蛋白翻譯所需氨基酸濃度的“門檻值”，利用必需基因和顏色蛋白編碼基因，建立了氨基酸高產(chǎn)菌株的選擇和篩選體系，并證明了該方法在大腸桿菌和谷氨酸棒狀桿菌中的可行性。本研究為氨基酸高產(chǎn)菌株的篩選提供了新系統(tǒng)，理論上可用于任何一種天然氨基酸高產(chǎn)菌株的篩選，同時(shí)也為氨基酸高產(chǎn)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)提供了新思路，可用于氨基酸發(fā)酵生產(chǎn)中優(yōu)良菌株的構(gòu)建，進(jìn)而推動(dòng)氨基酸市場的增長，促進(jìn)氨基酸在飼料、食品、醫(yī)藥等民生領(lǐng)域的應(yīng)用。 目前，微生物細(xì)胞工廠的遺傳改造已經(jīng)基本完成，正在進(jìn)一步的改造。發(fā)酵生產(chǎn)的濃度、產(chǎn)率和速率都達(dá)到國際先進(jìn)水平。進(jìn)一步的提高正在研究進(jìn)行中。

一、產(chǎn)品性能1）易生物降解性，對生態(tài)系統(tǒng)無毒無害。2）配伍性優(yōu)異，耐強(qiáng)堿，耐高pH值，耐高溫。3）對雙氧水H2O2具有極佳的穩(wěn)定性。用于雙氧水氧漂穩(wěn)定劑。

本發(fā)明公開了一種丁酸梭菌分泌的抗菌肽及其氨基酸序列和應(yīng)用。所述的抗菌肽氨基酸序列為序列表SEQ?ID?NO:1所示，分子量為2264.6道爾頓，等電點(diǎn)為8.64。其制備方法是：硫酸銨沉淀培養(yǎng)基中丁酸梭菌分泌的的抗菌肽，利用陽離子交換、分子篩層析和反向高效液相色譜法純化抗菌肽。該抗菌肽具有顯著的抗菌活性，且不會對豬的紅細(xì)胞產(chǎn)生溶血作用，可用于開發(fā)制備飼用抗菌藥物。

成果與項(xiàng)目的背景及主要用途： 6-氨基青霉烷酸（6APA）是重要的半合成青霉素的“母核”，在 6-氨基青霉烷酸 的氨基上引入不同的側(cè)鏈，可制備成各種的高效、穩(wěn)定、抗菌廣譜、服用方便的 多種半合成青霉素。天津大學(xué)通過多年攻關(guān)，成功開發(fā)出了 6APA 精制結(jié)晶新技 術(shù)與設(shè)備，生產(chǎn)出的 6APA 產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好，晶形完美，粒度分布均勻， 產(chǎn)品收率達(dá)到 93％以上。 技術(shù)原理與工藝流程簡介： 青霉素 G（V）鉀鹽或鈉鹽經(jīng)固定化酶裂解后，通過蒸發(fā)濃縮，有機(jī)溶劑萃 取后，原料液進(jìn)入新型結(jié)晶器，通過計(jì)算機(jī)輔助控制的反應(yīng)結(jié)晶工藝，生產(chǎn)出高 質(zhì)量的 6APA 晶體產(chǎn)品。 技術(shù)水平及專利與獲獎(jiǎng)情況： 工藝開發(fā)成熟，天津大學(xué)國家工業(yè)結(jié)晶中心多年成功的工藝和設(shè)備設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn) 為產(chǎn)業(yè)化打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 應(yīng)用前景分析及效益預(yù)測： 通過自主開發(fā)的 6APA 生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備，生產(chǎn)出的 6APA 產(chǎn)品完全可以達(dá)到 國際先進(jìn)水平，為后續(xù)半合成青霉素的生產(chǎn)提供優(yōu)質(zhì)的藥用中間體原料。本技術(shù) 15天津大學(xué)科技成果選編 不僅適用于 6APA 的結(jié)晶生產(chǎn)，而且適用于其他兩性電解質(zhì)（包括氨基酸等）的 生產(chǎn)，另外，也適用于固定化酶裂解反應(yīng)工業(yè)開發(fā)和設(shè)備設(shè)計(jì)。應(yīng)用前景廣闊， 經(jīng)濟(jì)效益顯著。 應(yīng)用領(lǐng)域：藥用中間體的制備和結(jié)晶提純（包括固定化酶催化裂解、真空升膜和 降膜濃縮、有機(jī)溶劑萃取和等電點(diǎn)反應(yīng)結(jié)晶等多種工藝流程集成）。 

本發(fā)明提供一種氨基酸葉面肥料，由20％—50％復(fù)合氨基酸、1％—50％尼克酰胺、10％—20％七水硫酸亞鐵、10％—20％尿素、5％—10％硼酸、1％—5％抗壞血酸、1％—5％表面活性劑聚山梨酯80的物料組成，要求pH 5.0-6.0。本發(fā)明提供的氨基酸葉面肥料肥效穩(wěn)定，能顯著強(qiáng)化不同基因型水稻籽粒鐵營養(yǎng)，平均能使精米中鐵含量顯著提升15％以上，顯著提升精米蛋白質(zhì)和氨基酸含量，可全面提升稻米營養(yǎng)品質(zhì)，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉，可在高效生物強(qiáng)化水稻籽粒鐵營養(yǎng)，并顯著提升稻米營養(yǎng)品質(zhì)中應(yīng)用。

對氨基苯酚又名對羥基苯胺。是一種用途廣泛的有機(jī)合成中間體，主要用于染料、醫(yī)藥、橡膠領(lǐng)域。在醫(yī)藥工業(yè)中主要用于撲熱息痛和安諾明等藥物的生產(chǎn)。在橡膠行業(yè)，對氨基苯酚主要用于防老劑4010MA、4020、4030等的合成，這些產(chǎn)品是目前很有發(fā)展前途的子午輪胎產(chǎn)品的配套防老劑。國外對氨基酚生產(chǎn)能力約10萬噸／年，生產(chǎn)主要集中在北美和西歐，日本有一定產(chǎn)量，巴西、土耳其、韓國以及我國臺灣也有少量生產(chǎn)。從全球總消費(fèi)量看，呈逐年上升勢頭，1994年全球共消費(fèi)對氨基苯酚約6．7萬噸，1996年約消耗8．2萬噸，2000年需求量約10萬噸， 2005年需求量增加到近13萬噸。目前，我國對氨基苯酚的生產(chǎn)廠家有30多家，總生產(chǎn)能力約為4.5萬噸/年，產(chǎn)量約為3.0萬噸/年。我國對氨基酚主要用于生產(chǎn)解熱鎮(zhèn)痛藥一撲熱息痛，占對氨基酚總產(chǎn)量的88％左右，出口量約占10％，根據(jù)預(yù)測，預(yù)計(jì)2008年國內(nèi)PAP需求量將達(dá)到約6.8萬噸，而今后幾年我國內(nèi)子午輪胎比例將達(dá)到40%，這將大大刺激我國對氨基苯酚的發(fā)展。因此，總的說來，對氨基酚的市場缺口較大，開發(fā)利用前景十分廣闊。目前，對氨基酚的生產(chǎn)按原料路線分為對硝基酚法和硝基苯法，主要包括對硝基苯酚鐵粉還原法、對硝基苯酚加氫還原法、硝基苯催化氫化法和硝基苯電解還原法等。對硝基苯酚鐵粉還原法是對氨基苯酚生產(chǎn)最早采用的一種傳統(tǒng)的生產(chǎn)方法，該方法以對硝基氯苯為原料，經(jīng)過水解及酸化得到對硝基酚，對硝基酚再經(jīng)鐵粉還原得到對氨基酚。該方法不僅PAP收率低，且生產(chǎn)過程中會同時(shí)有大量的鐵泥和廢水生成，環(huán)境污染嚴(yán)重，在發(fā)達(dá)國家已被淘汰，我國的一些中小規(guī)模企業(yè)普遍采用該方法生產(chǎn)。對硝基苯酚加氫還原法同樣以對硝基氯苯為原料，采用與鐵粉還原法中一致的水解酸化工藝，所不同的是其還原工藝采用直接加氫，以R-Ni為催化劑，在水溶液中還原得到對氨基酚。該方法對氨基酚收率高，副產(chǎn)物少，且大大減少了廢液及廢渣的排放量，如美國孟山都、法國羅納普朗克、英國的斯特林公司和我國安徽八一化工集團(tuán)等均采用該工藝技術(shù)生產(chǎn)。以硝基苯為原料合成對氨基酚相對硝基酚法具有明顯的原料優(yōu)勢，按還原方法不同分為硝基苯催化氫化法和硝基苯電解還原法兩種工藝。這兩種工藝被普遍認(rèn)為是目前世界上對氨基苯酚最先進(jìn)、最有前途的生產(chǎn)工藝，美國、西歐、日本等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)大都采用這兩種工藝，但在國內(nèi)，這兩種工藝均不成熟。其中硝基苯電解還原法操作簡單，工藝流程短，產(chǎn)品純度高，環(huán)境污染小，但是設(shè)備復(fù)雜，耗電太多，對反應(yīng)器的設(shè)計(jì)及工藝條件控制有較高的技術(shù)要求；而硝基苯催化加氫還原法工藝流程短，能耗低，對氨基苯酚收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量較好，被普遍認(rèn)為是未來發(fā)展的方向。硝基苯催化加氫合成對氨基苯酚通常以鉑、銠、鈀等貴金屬為催化劑，于稀硫酸介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)中硝基苯首先加氫生成中間產(chǎn)物苯基羥胺，然后在酸性介質(zhì)中苯基羥胺重排為對氨基苯酚。目前國外工業(yè)生產(chǎn)中該工藝均是以Pt/AC為催化劑，于10~20%的硫酸水溶液中進(jìn)行。而在國內(nèi)，該工藝一直未能實(shí)現(xiàn)真正意義上的工業(yè)化生產(chǎn)，主要是存在以下問題：（1）催化劑與產(chǎn)品分離困難。目前，該工藝所采用催化劑為Pt/C，所用載體為粉末狀活性炭。該催化劑不僅粒度小，而且比重較小，將催化劑從反應(yīng)后的混合物中分離出來極為困難，導(dǎo)致催化劑在回收過程中損失較為嚴(yán)重，生產(chǎn)成本上升，市場競爭力下降。（2）由于反應(yīng)過程中需要以硫酸為反應(yīng)介質(zhì)，一方面對設(shè)備材質(zhì)要求較高，另一方面，在反應(yīng)后處理過程中需要大量的氨水來中和反應(yīng)液，才能將產(chǎn)物PAP和副反應(yīng)產(chǎn)物苯胺從反應(yīng)液中分離出來，工藝復(fù)雜，同時(shí)副產(chǎn)大量的稀硫酸銨溶液，綜合治理費(fèi)用較高。本課題組針對現(xiàn)有工藝中存在的主要問題，開發(fā)了一種新的環(huán)境友好催化劑，獲得了較高的PAP收率。該催化劑不僅有效解決了金屬催化劑的分離問題，同時(shí)由于反應(yīng)在近乎中性的水溶液中進(jìn)行，一方面有效解決了設(shè)備腐蝕問題，另一方面，產(chǎn)品PAP及副反應(yīng)產(chǎn)物苯胺可通過簡單的蒸餾、蒸發(fā)、冷卻、結(jié)晶等方式從反應(yīng)液中分離出來，無需中和處理，簡化了生產(chǎn)工藝，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，也避免了大量硫酸銨廢液的生成。目前該項(xiàng)目正在河北陽煤正元化工集團(tuán)進(jìn)行中試放大研究，已取得階段性成果，PAP收率達(dá)到60%以上，催化劑回收率可完全滿足工業(yè)生產(chǎn)要求。

本發(fā)明提供了一類 2-氨基噻唑衍生物，該化合物是以取代芳香哌嗪和取代 2-氨基噻唑的ω-鹵代酰胺衍生物反應(yīng)制備得到，具有分子量合適，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可穿透細(xì)胞膜，毒副作用較小等特點(diǎn)，可用于制備用于治療早老性癡呆 AD 或其他神經(jīng)退行性疾病的藥物，還可用于制備治療因氧化應(yīng)激等原因?qū)е律窠?jīng)細(xì)胞凋亡所致疾病的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，也可以用于制備降低器官移植后排斥反應(yīng)的 MyD88 抑制劑，以及制備用于治療自身免疫疾病或 I 型糖尿病等疾病的免疫調(diào)節(jié)劑。

6-氨基青霉烷酸（6APA）是重要的半合成青霉素的“母核”，在6-氨基青霉烷酸的氨基上引入不同的側(cè)鏈，可制備成各種的高效、穩(wěn)定、抗菌廣譜、服用方便的多種半合成青霉素。天津大學(xué)通過多年攻關(guān)，成功開發(fā)出了6APA精制結(jié)晶新技術(shù)與設(shè)備，生產(chǎn)出的6APA產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好，晶形完美，粒度分布均勻，產(chǎn)品收率達(dá)到93％以上。青霉素G（V）鉀鹽或鈉鹽經(jīng)固定化酶裂解后，通過蒸發(fā)濃縮，有機(jī)溶劑萃取后，原料液進(jìn)入新型結(jié)晶器，通過計(jì)算機(jī)輔助控制的反應(yīng)結(jié)晶工藝，生產(chǎn)出高質(zhì)量的6APA晶體產(chǎn)品。

腎病，尤其是免疫相關(guān)的腎病是威脅人類健康的常見病之一。2012年柳葉刀報(bào)道，中國腎病患者達(dá)到10.8%，最常見的有急性腎炎、慢性腎炎、原發(fā)性腎病綜合癥等，在后期可發(fā)展成為末期腎病（ESRD），2012年我國ESRD病人達(dá)120萬人。病人只能依靠血液透析或腎移植來延長生命。目前國內(nèi)臨床上治療常用激素沖擊治療，雷公藤多甙片維持治療的治療方案。大劑量使用激素和長期服用雷公藤多甙片所帶來的毒副作用嚴(yán)重限制了腎病的治療。因此，腎病臨床治療中，研究發(fā)展腎臟的靶向給藥系統(tǒng)，以提高藥物療效和降低毒副作用，具有十分重要的意義。該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝簡單、成熟，所需設(shè)備簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。 合成了雷公藤內(nèi)酯醇－氨基葡萄糖結(jié)合物，并確證了雷公藤內(nèi)酯醇－氨基葡萄糖結(jié)合物（TP—AGL）。TP/AGL摩爾比約為1:1。以3%甘露醇為凍干保護(hù)劑，將TP—AGL結(jié)合物制成了溶液型凍干粉針劑，并進(jìn)行了制劑綜合性能評價(jià)。動(dòng)物研究表明：TP—AGL結(jié)合物在30%大鼠血漿中（37℃，2 h）水解量小于10%。在大鼠腎溶酶體溶液中12 h釋放80％以上原藥，表明結(jié)合物在血中穩(wěn)定而在細(xì)胞能釋放出活性母藥。與原藥相比，結(jié)合物具有較短的血漿半衰期，具有很好的腎靶向性和滯留時(shí)間；在其它各臟器中的分布很少。藥效研究表明，結(jié)合物能明顯改善實(shí)驗(yàn)所致大鼠腎炎和缺血再灌注引起的損傷，其對肝臟、免疫和生殖系統(tǒng)的毒性降低，局部免疫抑制效果顯著提高。