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1.痛點問題 細胞中蛋白和DNA相互作用對于細胞個體的生命活動至關重要，但是目前在極小量細胞樣本中檢測DNA蛋白相互作用的方法手段尚不成熟；而相關方法的升級可以極大地推動相關生命科學和基礎醫(yī)學研究領域的發(fā)展，諸如早期胚胎發(fā)育、腫瘤免疫、神經(jīng)生物學等。 2.解決方案 本項成果基于ChIC手段，通過改造后的可以識別抗體的融合轉(zhuǎn)座蛋白，特異性識別和標記基因組上對應蛋白的結(jié)合位點，并通過PCR擴增和二代測序，繼而通過生物信息學分析，獲取相應蛋白的DNA結(jié)合信息。 3.合作需求 尋找合適的應用場景，重點包括基于進一步樣品小量化，例如單細胞情況下應用該方法。

脫堿基位點（abasic site）是最常見的一種DNA損傷。據(jù)估計，人體的每個細胞每天能產(chǎn)生5000到10000個脫堿基位點。沒有及時修復的脫堿基位點會阻礙RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄和DNA聚合酶的復制功能，從而可能導致進一步的突變，造成基因組的不穩(wěn)定性，甚至癌癥的發(fā)生。 此前的研究主要針對雙鏈DNA上的脫堿基位點的損傷修復。最近，HMCES蛋白及其同源蛋白yedK被發(fā)現(xiàn)可以保護單鏈DNA上

中性粒細胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在腫瘤的遠處器官轉(zhuǎn)移中起著重要作用。既往多項研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞在各種細胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下，會將自身的核酸以及蛋白等物質(zhì)釋放出來，形成以DNA為骨架，鑲嵌著彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等顆粒蛋白的網(wǎng)狀樣結(jié)構，稱為中性粒細胞胞外捕獲網(wǎng)（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）。最初的研究發(fā)現(xiàn)，NETs可以捕獲病原體，并通過局部高濃度的抗菌蛋白消滅病原體。近年來人們也發(fā)現(xiàn)，NETs里面的DNA成分即NET-DNA也參與了腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移。但之前的研究更多的是集中在動物模型，NET-DNA在腫瘤患者遠處器官轉(zhuǎn)移的作用以及臨床意義仍不明確。此外，NET-DNA促進腫瘤轉(zhuǎn)移的機制也未得到詳細的闡述。       該課題組從臨床標本出發(fā)，發(fā)現(xiàn)NETs主要浸潤在乳腺癌、結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移組織，且血清NETs可以預測早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提示在腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移前，NETs可能浸潤于肝組織并促進腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 在機制方面，該課題組發(fā)現(xiàn)NET-DNA可以充當趨化腫瘤細胞運動的趨化因子，在不同小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)肝臟或者肺組織中的NETs可吸引腫瘤細胞導致遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞膜上存在NET-DNA受體CCDC25，CCDC25通過識別胞外的NET-DNA，激活ILK-β-parvin細胞骨架信號通路，增強腫瘤細胞的運動。既往研究認為DNA感受器主要位于胞內(nèi)，該研究首次發(fā)現(xiàn)存在細胞膜上的DNA感受器。       尚未有研究深入探討CCDC25在腫瘤細胞中的作用，該蛋白是否可以成為治療靶點更是不為人知。該課題組通過多種模型進行驗證：1.在乳腺癌自發(fā)成瘤鼠（MMTV-PyMT）中敲除CCDC25； 2.乳腺癌細胞株以及原代乳腺癌細胞敲除CCDC25后接種于小鼠；3.在接種乳腺癌細胞株的小鼠腹腔注射中和抗體。實驗結(jié)果顯示：靶向CCDC25可以減少乳腺癌遠處器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，該研究為乳腺癌患者遠處器官轉(zhuǎn)移提供新的靶點及治療策略。

胃癌在世界范圍內(nèi)和我國均是最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界 衛(wèi)生組織公布的全球統(tǒng)計報告[1]，全球新發(fā)胃癌 98,9000 例，發(fā)病率 為 17.6/10 萬人，僅次于肺癌居第二位。早期胃癌是病灶局限于胃黏 膜和黏膜下層，不考慮是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因無明顯癥狀和局部體征， 常不足以引起患者和醫(yī)師的足夠重視而發(fā)生誤診或漏診。 目前，制備腫瘤細胞單鏈 DNA 適配子的方法主要涉及到隨機單 鏈 DNA 文庫和引物的構建、聚合酶

DNA編碼化合物庫的設計及篩選是當前新藥發(fā)現(xiàn)領域最前沿的技術之一，這種篩選是將目標靶點蛋白和整個DNA編碼化合物庫（億級）進行篩選。篩選體系中，數(shù)量巨大的化合物對同一靶標蛋白競爭性結(jié)合，而非傳統(tǒng)的單個化合物逐一篩選，因此這樣的篩選方式在速度和成本上具有顯著的優(yōu)勢；其次，DNA編碼化合物庫具有非常大的庫容量（百萬到數(shù)百億數(shù)量級），可以涵蓋更為廣泛的化學空間，對于一些用傳統(tǒng)方法難以篩選的靶點，如蛋白-蛋白相互作用靶點，DEL技術已經(jīng)顯示出巨大的潛力。目前DEL技術憑借其庫容量大、篩選速度快的特點，已成為化合物篩選的主流方法之一。當前，大型跨國制藥公司都已采用DNA編碼化合物庫技術進行藥物發(fā)現(xiàn)的研究。眾多基于該技術的新興生物科技公司/平臺涌現(xiàn)出來，如Ensemble therapeutics、X-Chem、DiCE Molecule、NuEvolution、Philochem、先導藥業(yè)、勁宇生物和藥明康德（DEL平臺）等。  硒是一種非金屬化學元素，位于化學元素周期表中位于第四周期VI A族（第34號元素）。硒在自然界的存在方式分為兩種：無機硒和植物活性硒。無機硒一般指亞硒酸鈉和硒酸鈉，從金屬礦藏的副產(chǎn)品中獲得；植物活性硒是由硒通過生物轉(zhuǎn)化與氨基酸結(jié)合而成，一般以硒蛋氨酸的形式存在。硒可用作光敏材料和電解錳行業(yè)催化劑，也是動物體必需的營養(yǎng)元素和植物有益的營養(yǎng)元素等。作為一種多功能的生命營養(yǎng)素，硒常常用于腫瘤癌癥克山病大骨節(jié)病、心血管病、糖尿病、肝病、前列腺病、心臟病、癌癥等40多種疾病，廣泛運用于癌癥、手術、放化療等。

本發(fā)明公開了一種DNA標記用熒光探針及其合成方法和用途，該方法步驟為以乙醇為溶劑，加入摩爾比為1.05～2：1的N-(4-丁磺酸基)-4-甲基喹啉內(nèi)鹽和3-甲酰基-6-(4-乙烯基吡啶)-9-乙基咔唑以及催化量的哌啶，加熱回流4-8小時；反應完畢，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱層析得到熒光探針。本發(fā)明的DNA標記用熒光探針與雙鏈DNA(ds26)有強烈的相互作用，在抗腫瘤藥物合成具有潛在的應用價值。本發(fā)明的DNA標記用熒光探針具有熒光背景低、與雙鏈DNA(ds26)結(jié)合特異性強、制備簡單和結(jié)構穩(wěn)定等特點。

本技術方法提取的DNA質(zhì)量 高，產(chǎn)率達0.4ug DNA/g濕土，適 合進一步純化以構建宏基因組文 庫。

 通過解析蛋白脫底物及其與配體、DNA等一系列晶體結(jié)構（圖a-c），該研究揭示了MsmUdgX獨特的催化過程。研究發(fā)現(xiàn)，MsmUdgX首先對含U底物的 DNA發(fā)生尿嘧啶切除作用，然后其第109位的組氨酸與單鏈DNA底物AP位點的糖環(huán)形成一個共價鍵，因此可以耐受變性劑的作用；同時也由于酶無法再生，從而失去其固有的尿嘧啶酶切活性。該研究共解析了五套 MsmUdgX 的晶體結(jié)構，各自代表其催化途徑中不同階段酶所處的狀態(tài)，提出了如圖e所示的催化路徑模型，可能經(jīng)歷一個稱為“oxacarbenium”的中間體。該機制不但合理解釋了MsmUdgX酶獨特的生化性質(zhì)，而且發(fā)現(xiàn)酶在反應中通過一種“自殺”的方式抑制其自身活性，在已知的UDG酶中尚屬首例。此外，由于MsmUdgX只存在于細菌中，研究者的MsmUdgX-DNA共價復合物的結(jié)構可能為新型抗菌藥物的設計提供新思路，具有潛在的應用前景。

黨的十八大提出“建設五位一體”的總布局，其中生態(tài)文明建設是基礎；我國正深入實施“一帶一路”戰(zhàn)略，推動互聯(lián)網(wǎng)與經(jīng)濟社會各領域的深度融合。本項目在已經(jīng)獲得自主知識產(chǎn)權的基礎上，整合蘭州大學在DNA條形碼和深圳市中光遠科技有限公司在物聯(lián)網(wǎng)智能系統(tǒng)方面的技術儲備，創(chuàng)制草產(chǎn)品DNA條形碼數(shù)據(jù)庫，構建草產(chǎn)品種植生產(chǎn)、檢驗、加工包裝和流通等溯源數(shù)據(jù)中心平臺，利用互聯(lián)網(wǎng)整合條形碼序列及生產(chǎn)加工信息構建草產(chǎn)品的溯源集成系統(tǒng)。迅速、快捷的追溯草品質(zhì)及質(zhì)量，提高草產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)和消費安全，最終實現(xiàn)草產(chǎn)品從生產(chǎn)到銷售的全

發(fā)現(xiàn)在軸突中特異性抑制FTO或敲低FTO均顯著地降低了GAP-43 mRNA 的局部翻譯。進一步的抗m 6 A免疫沉淀實驗證實FTO通過調(diào)節(jié)GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響GAP-43的局部翻譯。在過表達野生型GAP-43的神經(jīng)元中，抑制FTO可以顯著地降低GAP-43的局部翻譯水平，同時顯著地抑制了軸突的生長。而在過表達m 6 A 位點突變的GAP-43的神經(jīng)元中，抑制FTO對GAP-43的蛋白水平及軸突的生長均沒有影響。因此，該研究證實FTO可以通過調(diào)控軸突中GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響其局部翻譯，進而調(diào)節(jié)軸突的生長。