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頭孢卡品酯是由日本鹽野義公司開(kāi)發(fā)的新型頭孢菌素類抗生素，于1997年以Flomox的商品 名首次上市。這一頭孢抗生素品種對(duì)頭孢烯羧酸母核的7-位、3-位和4-位進(jìn)行了化學(xué)修飾，使 其成為它一個(gè)口服吸收性能好，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌有廣泛抗菌活性的頭孢類抗生素品 種。日本14、15、16版藥局方收錄頭孢卡品酯一水合物鹽酸鹽作為商品活性物。由于頭孢卡品 酯的專利到期，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)在開(kāi)發(fā)仿制。 頭孢卡品酯由于涉及頭孢烯羧酸母核三個(gè)結(jié)構(gòu)部位的化學(xué)修飾，以及它的噻唑酸側(cè)鏈的合 成，因此具有較高的難度。華東理工大學(xué)經(jīng)數(shù)年潛心研究，打通頭孢卡品酯合成工藝，并且開(kāi) 發(fā)了立體選擇性合成噻唑酸側(cè)鏈的新工藝，形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的頭孢卡品酯合成工藝，工 藝簡(jiǎn)便、收率高。 所開(kāi)發(fā)的頭孢卡品酯與噻唑酸側(cè)鏈合成路線的優(yōu)點(diǎn)在于： 1. 工藝路線設(shè)計(jì)合理，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)潔，避免使用無(wú)機(jī)堿，提高了關(guān)鍵中間體頭孢卡品酸二 異丙胺鹽的收率和質(zhì)量。 2. 在合成路線中，使用一鍋煮工藝，操作簡(jiǎn)便，易于規(guī)模化生產(chǎn)。 3. 采用高效、高立體選擇性技術(shù)合成噻唑酸側(cè)鏈，可以合成單一完全順式的側(cè)鏈產(chǎn)物。 4. 在全部的合成步驟中，避免了敏感昂貴試劑的使用，均使用結(jié)晶的方法分離中間體與終 產(chǎn)物，消除了分離的難點(diǎn)。

【發(fā) 明 人】陳軍；蔡寶昌；顧薇；肖寒露；李俊 【摘要】 本發(fā)明提供一種能夠促進(jìn)普萘洛爾經(jīng)皮吸收的復(fù)合磷脂傳遞體及其制備方法，其由兩種不同相變溫度的磷脂材料——二棕櫚酰磷脂酰膽堿和大豆磷脂，作為復(fù)合磷脂材料，由此磷脂材料制備的普萘洛爾復(fù)合磷脂傳遞體，與現(xiàn)有技術(shù)中只采用單一磷脂材料的傳遞體相比，包封率得到顯著提高，泄漏降低，在大鼠血漿中的穩(wěn)定性提高，經(jīng)皮給藥后生物利用度也顯著提高。由本發(fā)明提供的普萘洛爾復(fù)合磷脂傳遞體尤其適用于治療嬰幼兒血管瘤，可以實(shí)現(xiàn)普萘洛爾透皮給藥并直接作用在血管瘤患處，在提高療效、降低毒副作用的同時(shí)，改善患兒用藥的順應(yīng)性。同時(shí)本發(fā)明還提供此種普萘洛爾復(fù)合磷脂傳遞體的制備方法。  

樂(lè)伐替尼也是一種口服激酶抑制劑，它 以支持腫瘤增長(zhǎng)的多種細(xì)胞因子作為靶點(diǎn)，其中包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGF）等，抑制腫瘤細(xì) 施的轉(zhuǎn)移與生長(zhǎng)。4-［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺和4-氯-7-甲氧基噬琳 -6-甲酰胺作為卡博替尼、樂(lè)伐替尼原料藥合成中的關(guān)鍵中間體，其合成工藝在 國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)報(bào)道，因此探索它們的合成工藝具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。 自2012年、2015年美國(guó)FDA分別上市卡博替尼、樂(lè)伐替尼兩種新藥以來(lái)，其 原料藥的合成就一直受到國(guó)外專利的保護(hù)，但國(guó)內(nèi)對(duì)其的需求量很大。因此， 我們研究團(tuán)隊(duì)分別以麥?zhǔn)纤岷捅嵩辖?jīng)接枝、甲化、關(guān)環(huán)、上氯等步驟成 功合成了 4- ［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺與4-氯-7-甲氧基瘞■琳-6-甲 酰胺，解決了關(guān)環(huán)等技術(shù)步驟的難題，將關(guān)環(huán)、上氯等技術(shù)步驟的收率提升近25% —30%,最終產(chǎn)品的純度達(dá)到98%以上。4-［（6,7-二甲氧基-4-嗟琳基）氧基］苯胺 經(jīng)歷5步反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)到45%以上；4-氯-7-甲氧基噬琳-6-甲酰胺經(jīng)歷6 步反應(yīng)，目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)到40%以上。將該工藝路線經(jīng)中試研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)充 分，反應(yīng)重現(xiàn)性良好，各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)正常，目標(biāo)產(chǎn)品收率達(dá)40%—45%,產(chǎn)品純 度達(dá)98%以上。該研究成果意味著，國(guó)內(nèi)抗癌原料藥卡博替尼、樂(lè)伐替尼關(guān)鍵中 間體的技術(shù)路線問(wèn)題將不再是瓶頸問(wèn)題。

本發(fā)明提出一種五軸機(jī)床旋轉(zhuǎn)軸幾何誤差一次裝卡測(cè)量方法。 本發(fā)明通過(guò)分別測(cè)量?jī)蓷l運(yùn)動(dòng)鏈理想位姿與實(shí)際位姿間的偏差，然后 基于機(jī)構(gòu)的空間誤差模型，反算出雙運(yùn)動(dòng)鏈上待標(biāo)定運(yùn)動(dòng)副的幾何誤 差值，能夠?qū)崿F(xiàn)單擺頭—單轉(zhuǎn)臺(tái)五軸聯(lián)動(dòng)機(jī)床兩個(gè)旋轉(zhuǎn)軸共十二項(xiàng)幾 何誤差參數(shù)的一次裝卡連續(xù)測(cè)量，在保證測(cè)量精度的前提下，避免了測(cè)量?jī)x器及試件的多次裝卡，提高了測(cè)量效率，填補(bǔ)了本領(lǐng)域的空白。 該方法可應(yīng)用于單擺頭—單轉(zhuǎn)臺(tái)結(jié)構(gòu)五軸聯(lián)動(dòng)機(jī)床兩個(gè)旋轉(zhuǎn)軸幾何誤 差的測(cè)量。

本實(shí)用新型公開(kāi)了一種具有卡塞格林型前端的共視場(chǎng)共孔徑多光譜成像系統(tǒng),包括具有中心開(kāi)孔且反射面為凹面的主鏡、入射面為凸面的折反射兩用型次鏡、中波或長(zhǎng)波紅外或中長(zhǎng)波紅外雙波段成像鏡組、中波或長(zhǎng)波紅外或中長(zhǎng)波紅外雙色探測(cè)器單元、可見(jiàn)至近紅外波段成像鏡組、可見(jiàn)至近紅外波段分色器件與探測(cè)單元。本系統(tǒng)中,主鏡作為各波段的公共入瞳,利用次鏡實(shí)現(xiàn)一次分光,提高了光能利用率,節(jié)省了分光鏡和系統(tǒng)空間,有利于實(shí)現(xiàn)大孔徑和較大的視場(chǎng),成像質(zhì)量顯著提高。同光軸共視場(chǎng)成像使圖像易于配準(zhǔn)。

已有樣品/n實(shí)現(xiàn)了工藝過(guò)程中對(duì)Ge的誘導(dǎo)應(yīng)變微調(diào)，使Ge的帶隙改變?yōu)?.7eV。以此類Ge襯底制備的PMOS器件實(shí)現(xiàn)了506cm2V-1s-1的高空穴遷移率。

通過(guò)精細(xì)調(diào)控Ge2+離子前驅(qū)體溶液與已制備的錫納米顆粒反應(yīng)，合成帶隙可調(diào)的半導(dǎo)體錫鍺合金納米晶（0.51 eV至0.71 eV）。使用的錫納米晶模板可以大大降低反應(yīng)的成核、結(jié)晶和生長(zhǎng)的反應(yīng)能壘。與以前報(bào)道的反應(yīng)溫度（約300 ℃）相比，課題組的方法可以在較低的溫度下（60-180 ℃）得到錫鍺合金納米晶。課題組深入闡明了從錫到錫鍺合金納米晶的相變機(jī)理，清晰揭示了從不均勻核殼結(jié)構(gòu)到均勻合金結(jié)構(gòu)的演變過(guò)程。

本發(fā)明涉及金屬材料加工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高擇優(yōu)取向細(xì)晶超高純鋁靶材的制備方法。包括以下步驟：將超高純鋁板材于５０℃～３００℃下熱軋，道次壓下量控制在４０％～５０％；將熱軋后的超高純鋁板材在１００～３００℃溫度下保溫０～１小時(shí)；然后進(jìn)行冷軋，道次壓下量控制在４０％～５０％，通過(guò)對(duì)板材進(jìn)行道次間空冷、水冷以及冰水冷卻控制板材軋制過(guò)程的溫升，抑制板材的

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過(guò)控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變?cè)纤幍睦砘再|(zhì)。本課題合成了3個(gè)氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機(jī)理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍＿M(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。臨床適應(yīng)癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對(duì)雌激素受體或孕激素受體陽(yáng)性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問(wèn)題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴(yán)重影響該藥物的新藥開(kāi)發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個(gè)氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進(jìn)性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過(guò)控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變?cè)纤幍睦砘再|(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學(xué)性質(zhì)外，其流動(dòng)性、化學(xué)穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景[1-3]。 推廣應(yīng)用價(jià)值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實(shí)現(xiàn)。具有開(kāi)發(fā)成新藥的市場(chǎng)應(yīng)用前景。 本課題合成的三個(gè)氨魯米特新共晶的溶解度與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道氨魯米特共晶溶解度對(duì)比情況，見(jiàn)表2。 表2 三個(gè)氨魯米特新共晶與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道情況對(duì)比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻(xiàn)報(bào)道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

本成果獲發(fā)明專利授權(quán)。在多年新型多孔鐵合金材料研究的基礎(chǔ)上，以自制的納米鐵合金粉末為原料，通過(guò)與美國(guó)圣地亞哥州立大學(xué)粉末技術(shù)實(shí)驗(yàn)室合作，成功的制備了具有微納米多孔結(jié)構(gòu)的塊體鐵合金材料，該合金不但具有高的孔隙率、大的比表面積、還表現(xiàn)出了優(yōu)異的力學(xué)和減震性能，通過(guò)對(duì)對(duì)工藝的控制可以實(shí)現(xiàn)10%～50%孔隙率的超細(xì)晶多孔鐵合金的制備，當(dāng)孔隙率在50%左右時(shí)，壓縮強(qiáng)度依然可以達(dá)到600 MPa以上，比目前市場(chǎng)上銷售的高致密普通粉末冶金制品的強(qiáng)度高200 MPa左右。在軸承、齒輪、減震墊板、能量吸收裝置等關(guān)鍵零部件上有很好的應(yīng)用前景，潛在的應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)空間非常巨大。部分研究成果得到了世界著名粉末冶金專家Randall M. German教授的高度評(píng)價(jià)。