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現(xiàn)有問(wèn)題：現(xiàn)有的血紅蛋白類攜氧載體（HBOCs）主要為小分子修飾血紅蛋白、交聯(lián)劑聚合血紅蛋白以及包裹血紅蛋白。這些HBOCs制品的毒副作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和I, II, III期臨床試驗(yàn)均有報(bào)道。正是基于臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的HBOCs引起高血壓反應(yīng)及增加病人心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，2009年美國(guó)FDA拒絕了Northfield公司HBOCs產(chǎn)品（PolyHeme）的上市請(qǐng)求。現(xiàn)有HBOCs制品輸注后的毒副反應(yīng)，主要是由于HBOC中游離或未聚合的血紅蛋白，包括氧合或非氧合狀態(tài)，透過(guò)內(nèi)皮屏障，消耗內(nèi)皮舒張因子一氧化氮（NO）；同時(shí)，血紅蛋白本身的氧化還原反應(yīng)，生成的氧自由基造成機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。 項(xiàng)目的創(chuàng)新性和優(yōu)越性：? 本項(xiàng)目制備的新型攜氧納米粒子，完全不同于現(xiàn)有HBOCs制品，首先在納米粒子中包裹一定劑量的抗氧化劑，有效減少輸注血紅蛋白氧載體后可能產(chǎn)生的氧自由基。然后，通過(guò)結(jié)合珠蛋白將血紅蛋白穩(wěn)定連接到納米粒子外膜。結(jié)合珠蛋白能與游離血紅蛋白結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物，一方面避免了體內(nèi)過(guò)量的游離血紅蛋白出現(xiàn)，減少輸注后縮血管效應(yīng)引起的高血壓現(xiàn)象和胃腸道反應(yīng)；另一方面，結(jié)合珠蛋白本身也可作為還原劑，減少血紅蛋白引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)。?該新型攜氧納米粒子體內(nèi)的代謝方式為納米粒子崩解后，結(jié)合珠蛋白/血紅蛋白復(fù)合物經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，可大大減輕經(jīng)腎臟排泄可能造成的腎損傷。?現(xiàn)有HBOCs類制品，特別是聚合血紅蛋白和包裹血紅蛋白，往往包含數(shù)量不等的血紅蛋白，分子量處于一定范圍，而且，還有部分游離血紅蛋白或未反應(yīng)血紅蛋白并不能完全清除，這也是產(chǎn)生毒副作用的一大誘因。而本項(xiàng)目的攜氧納米粒子表面帶有數(shù)量可控的活性官能團(tuán)，因此，可實(shí)現(xiàn)血紅蛋白的定點(diǎn)定量結(jié)合，得到分子量穩(wěn)定的終產(chǎn)物。?現(xiàn)有的第三代HBOCs制品，大多用高分子材料將血紅蛋白包裹，輸注入人體后很難避免“突釋”效應(yīng)，出現(xiàn)大量游離血紅蛋白，有可能對(duì)機(jī)體造成很大的傷害。而本項(xiàng)目所述的新型攜氧納米粒子，血紅蛋白與結(jié)合珠蛋白形成了穩(wěn)定的復(fù)合物或者血紅蛋白與高分子材料牢固結(jié)合，即使納米粒子分解之后，也不會(huì)產(chǎn)生大量游離血紅蛋白，因此可大大減少相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。該新型攜氧納米粒子可以凍干粉末的形式保存，保存期長(zhǎng)，穩(wěn)定性高，運(yùn)輸方便，可滿足各種環(huán)境下的應(yīng)急使用和臨床常規(guī)應(yīng)用。?使用的高分子載體為聚乙二醇-聚酯類共聚物。聚乙二醇（PEG）由于其本身不帶電荷、水溶性、無(wú)免疫原性、可以防止材料表面生物污染、減少蛋白質(zhì)吸附和細(xì)菌貼附、并且不易被免疫體系識(shí)別等、且它在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用的特點(diǎn)，是修飾納米粒子的理想材料。聚乙二醇的存在還可以有效屏蔽人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)納米粒子的吞噬和排異，延長(zhǎng)粒子在血液中的循環(huán)時(shí)間。可生物降解且生物相容性良好的聚酯（聚己內(nèi)酯/聚乳酸，PCL/PLA），無(wú)毒無(wú)刺激性，已經(jīng)得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的認(rèn)證用于人體治療。

有序納米多孔功能材料，例如微孔的沸石和介孔的二氧化硅分子篩、金屬-有機(jī)框架材料（MOFs）和共價(jià)有機(jī)框架材料（COFs），由于其發(fā)達(dá)的孔道結(jié)構(gòu)、較大的比表面積、較小的材料密度等優(yōu)異的物理化學(xué)特性，在吸附、分離、傳感器、離子交換、負(fù)載催化、藥物輸送、電磁防護(hù)、環(huán)境治理、電化學(xué)能量存儲(chǔ)和轉(zhuǎn)化等諸多領(lǐng)域都有著廣泛應(yīng)用。

劉奇航及其合作者通過(guò)密度泛函理論計(jì)算，為這一類反摻雜行為提出了一種稱為“極化子湮滅”的微觀機(jī)制。以電子摻雜某些氧化物為例，研究發(fā)現(xiàn)，具有反摻雜效應(yīng)的材料在不考慮雜化效應(yīng)的高對(duì)稱結(jié)構(gòu)下具有半填充能帶，應(yīng)為金屬。晶格畸變此時(shí)會(huì)打開(kāi)帶隙，此時(shí)的低能激發(fā)發(fā)生在體系的配位陰離子之間。因此，這類材料的導(dǎo)帶底在摻雜之前有被認(rèn)為從價(jià)帶分離出去的“空穴極化子”態(tài)，而電子引入后會(huì)復(fù)合這些空穴極化子回到價(jià)帶，而并不形成帶隙間的缺陷能級(jí)（如圖二所示）。這種反摻雜現(xiàn)象原則上和體系的電子關(guān)聯(lián)效應(yīng)無(wú)關(guān)，例如在含有鎂空位的氧化鎂中也可以存在。另外，在鋰電池陽(yáng)極材料LiFeSiO4、LiIrO3以及過(guò)渡金屬氧化物SmNiO3、SrCoO2.5等材料中存在摻雜范圍廣、帶隙變化大的反摻雜效應(yīng)。? 值得一提的是，反摻雜效應(yīng)可以通過(guò)不同摻雜手段可逆地調(diào)節(jié)體系的帶隙以及導(dǎo)電性，具有非常廣泛的應(yīng)用前景，如燃料電池、光電器件、全固態(tài)離子導(dǎo)體，甚至人工智能等。該研究圓滿地解釋了導(dǎo)電性隨摻雜濃度增加而減弱的反摻雜效應(yīng)的微觀機(jī)理，并且給出了具有這種性質(zhì)的材料一般滿足的條件

本發(fā)明提供了一種新型魚(yú)源抗菌肽moronecidin突變體及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)生物軟件對(duì)魚(yú)源抗菌肽moronecidin的氨基酸序列進(jìn)行空間結(jié)構(gòu)分析，將其22個(gè)氨基酸中的2處氨基酸進(jìn)行突變(K7R和V20K)，同時(shí)為了保證抗菌肽C末端的酰胺化，在C末端添加了天冬酰胺N，獲得一種新型魚(yú)源抗菌肽突變體，使其抗菌效力獲得顯著提高。在此基礎(chǔ)上，選用畢赤酵母偏愛(ài)密碼子，人工合成新型魚(yú)源抗菌肽moronecidin突變體基因，克隆于畢赤酵母中表達(dá)，獲得新型抗菌肽重組酵母菌株，并將發(fā)酵規(guī)模放大到發(fā)酵罐水平，實(shí)現(xiàn)抗菌肽產(chǎn)品的高密度發(fā)酵和高效表達(dá)。發(fā)酵液進(jìn)一步純化后可制成粉劑、液體等抗菌肽制劑用于水產(chǎn)動(dòng)物飼料添加劑或水產(chǎn)動(dòng)物疾病的預(yù)防和治療制劑。

本發(fā)明提供了一種新型豬源抗菌肽突變體及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)生物軟件對(duì)豬源抗菌肽PMAP37的氨基酸序列進(jìn)行空間結(jié)構(gòu)分析，將其37個(gè)氨基酸中的3處氨基酸進(jìn)行突變（L6K、K20L和L31K），獲得一種新型豬源抗菌肽突變體，使其抗菌效力獲得顯著提高。在此基礎(chǔ)上，選用畢赤酵母偏愛(ài)密碼子，人工合成新型豬源抗菌肽突變體基因，克隆于畢赤酵母中表達(dá)，獲得新型抗菌肽重組酵母菌株，并將發(fā)酵規(guī)模放大到發(fā)酵罐水平，實(shí)現(xiàn)抗菌肽產(chǎn)品的高密度發(fā)酵和高效表達(dá)。發(fā)酵液進(jìn)一步純化后可制成粉劑、液體等抗菌肽制劑用于畜禽疾病的預(yù)防和治療。

近日，由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、清華大學(xué)全球健康與傳染病研究中心與艾滋病綜合研究中心主任張林琦教授團(tuán)隊(duì)與深圳第三人民醫(yī)院和騰盛華創(chuàng)合作研發(fā)的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法在中國(guó)商業(yè)化上市。

本發(fā)明涉及一種新型介孔碳擔(dān)載的金屬催化劑及其制備方法，金屬催化劑由金屬粒子0.01wt％～90wt％和介孔碳載體10wt％～99.99wt％組成，介孔碳載體由雜原子摻雜的介孔碳材料制成，該雜原子摻雜的介孔碳材料是以含有雜原子的離子液體為單體，與模板劑在室溫下混合，然后在400～1000℃下煅燒1～6小時(shí)，冷卻至室溫，最后除去模板劑制得，金屬粒子的平均粒徑為1～100nm，介孔碳材料中雜原子的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01wt％～80wt％。本發(fā)明催化劑可以通過(guò)氮、硫、磷、硼、氟等雜原子的摻雜調(diào)控納米金屬的價(jià)態(tài)以及金屬在載體表面的沉積與分散，從而有利于增強(qiáng)其催化活性。另外，催化劑制備簡(jiǎn)單，對(duì)水、空氣和熱穩(wěn)定。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:實(shí)驗(yàn)室研究概貌：衰老相關(guān)疾病就是隨著年齡升高其發(fā)病率隨之上升的疾病，包括2型糖尿病、腦卒中、腸胃潰瘍等。根據(jù)我們的衰老理論，衰老就是各器官組織功能衰退導(dǎo)致的，而不同器官組織功能的加速衰退就會(huì)導(dǎo)致各種衰老相關(guān)疾病。因此，衰老與衰老相關(guān)疾病具有共同機(jī)制，解決了衰老相關(guān)疾病，就可以揭示衰老的關(guān)鍵機(jī)制，開(kāi)發(fā)延緩衰老新策略。實(shí)驗(yàn)室研究成果：我們建立了新型藥物篩選平臺(tái)，以動(dòng)物為研究模型，篩選了大量化合物（主要為臨床用藥、新合成化合物、天然產(chǎn)物提取液）、基因工程改造的益生菌。篩選發(fā)現(xiàn)了一系列有望治愈2型糖尿病（圖1）、腦卒中（圖2）、腸胃潰瘍（圖3）等疾病的候選藥物。特點(diǎn)如下：療效好：活性較治療相應(yīng)疾病的臨床用藥活性高，相同條件下，可更有效降低血糖、治療蛋白尿、減少腦梗死體積、抑制腸胃潰瘍。靶點(diǎn)新：藥物相應(yīng)靶點(diǎn)（target）不同于已經(jīng)發(fā)表、各公司正在研發(fā)的靶點(diǎn)。同時(shí)新發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)有可能是導(dǎo)致疾病的真正基因。已知靶點(diǎn)有可能只是導(dǎo)致某些癥狀的表層靶點(diǎn)。劑量低：相對(duì)于現(xiàn)有臨床藥物，我們發(fā)現(xiàn)的小分子劑量為其臨床應(yīng)用劑量的1/400-1/10，因此長(zhǎng)期使用副作用將會(huì)更低。有治愈潛力：根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，益生菌、小分子可以避免現(xiàn)有臨床藥的毒副作用，比如現(xiàn)有糖尿病治療藥物的肝腎、心臟毒性，并具有保肝護(hù)腎、降低動(dòng)脈粥樣硬化的功能。同時(shí)，我們選用的益生菌，本身就具有優(yōu)化腸道菌群，改善腸胃功能的效果。數(shù)量多：小分子化合物40余種，2020年底至今已申請(qǐng)專利14項(xiàng)。治療性益生菌5種。適應(yīng)癥廣：個(gè)別小分子、益生菌可同時(shí)預(yù)防和治療多種疾病。如一種益生菌可治療2型糖尿病（在2周內(nèi)顯著降低血糖）、缺血性腦卒中、腸胃潰瘍。這說(shuō)明經(jīng)過(guò)改造的益生菌，可以分泌穿透大鼠血腦屏障的納米尺度小泡，治療大腦相關(guān)疾病。合作需求：關(guān)于小分子和治療性益生菌，考慮在有生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的高新區(qū)建立企業(yè)，也希望與大型藥企合作開(kāi)發(fā)藥物。同時(shí)，我們可在以上所述研究領(lǐng)域提供技術(shù)服務(wù)、咨詢服務(wù)等。

本發(fā)明涉及一種新型螺環(huán)膦-羧酸的銥絡(luò)合物及其制備方法和應(yīng)用。具體地講是以取代的7-羧基-7′-二芳基膦基-1，1′-螺雙二氫茚為配體，在堿的作用下形成羧酸負(fù)離子，再與銥前體進(jìn)行絡(luò)合，可以得到不同的銥/螺環(huán)膦-羧酸絡(luò)合物。該新型螺環(huán)膦-羧酸的銥絡(luò)合物能夠催化多種不飽和羧酸的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，表現(xiàn)出很高的活性和對(duì)映選擇性，具有很好的工業(yè)化前景。