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項(xiàng)目簡(jiǎn)介 乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時(shí)的治療，將會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會(huì)復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。  本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。   其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對(duì)于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。  ZYC-6對(duì)二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN) 模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。應(yīng)用范圍 化合物1,4,5用于抗乙肝病毒和化合物ZYC-6可用于肝纖維化的治療。流行病學(xué)結(jié)果表明，我國每年有超過 120 萬人出現(xiàn)病毒性肝炎發(fā)病，假設(shè)僅僅10%的病人（12萬）接受10000元的抗病毒或抗纖維化等治療，則年銷售額可望達(dá)到12億元。 項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前研究階段，有成熟的中藥提取工藝，體外實(shí)驗(yàn)表明化合物1,4,5具有抗乙肝病毒作用。化合物ZYC-6在整體動(dòng)物模型上具有較好的抗肝纖維化作用和保肝作用，顯著降低ALT、AST和TBIL水平，顯著提高ALB水平，顯著降低羥脯氨酸含量，顯著降低α-SMA和TGF-β1表達(dá)，顯著提高SOD水平同時(shí)顯著降低MDA水平，防止GSH耗竭，恢復(fù)GST活性，降低GSH-PX活性，減少DMN代謝氧自由基的產(chǎn)生，顯著抑制肝臟細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)膽汁酸和氨基酸平衡。5 mg/kg給藥劑量，口服給藥4周，具有顯著抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時(shí)的治療，將會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會(huì)復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。 本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG 2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。 其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對(duì)于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。 ZYC-6對(duì)二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN)模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。

本發(fā)明公開了一類新的2，5，6位取代嘧啶酮衍生物，其具有良好的抗乙肝病毒（HBV）活性。目前臨床用于治療乙肝病毒的藥物皆為核苷類化合物。而抗HBV非核苷類化合物還處于研發(fā)階段。探究其作用機(jī)制，對(duì)于發(fā)展新型非核苷類抗HBV藥物，特別是對(duì)抗臨床常用藥物耐藥的問題，具有特別重要的意義。

本發(fā)明公開了一系列丙型肝炎病毒（HCV）抑制劑及其組合物，并涉及其在制備治療慢性丙型肝炎病毒感染藥物中的應(yīng)用。具體地，本發(fā)明涉及作為NS5A抑制劑的系列化合物及其組合物和制藥用途。

本研究將構(gòu)建重組溶瘤腺病毒，以期達(dá)到治療實(shí)體腫瘤（肝癌）的目的。在腫瘤局部，利用溶瘤腺病毒誘導(dǎo)的炎癥引起免疫細(xì)胞浸潤。同時(shí)病毒可以感染并裂解腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原釋放。而重組溶瘤腺病毒可以同時(shí)使被感染的細(xì)胞表達(dá)免調(diào)控融合蛋白PD1CD137L，在活化T 細(xì)胞的同時(shí)封閉腫瘤表面PD-L1 傳遞的負(fù)向信號(hào)。最終使得機(jī)體的免疫細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤抗原，并產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終達(dá)到清除腫瘤的目的。

本發(fā)明提供了具有抗 EB 病毒和抗 KSHV 活性的化合物及其來源，以及分離純化方法和應(yīng)用，具體是從金絲桃屬植物地耳草中分離純化得到化合物 1-18，其中從湖北省蘄春縣大別山地區(qū) 10 月份采集的地耳草中分離純化出化合物 1-10，從江西省廬山市廬山地區(qū) 8 月份采集的地耳草中分離純化出化合物 11-18。通過這 18 個(gè)化合物對(duì)兩種致瘤皰疹病毒進(jìn)行抗病毒活性研究，發(fā)現(xiàn)化合物 1、3、4、7 和 8 對(duì) EB病毒的 DNA 復(fù)制有抑制活性；化合物 3、6 和 13-17 對(duì)卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(K

我國肝移植的原發(fā)病40%以上是原發(fā)性肝癌，預(yù)防和治療肝癌復(fù)發(fā)是提高肝癌肝移植療效的關(guān)鍵。本項(xiàng)目針對(duì)我國肝癌肝移植的特點(diǎn)，將多角度的防治措施貫穿于肝移植的術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后，探索出一套符合我國國情的肝癌肝移植臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，通過綜合措施預(yù)防和治療肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)，提高了肝癌肝移植的整體療效，患者生存率達(dá)到歐美先進(jìn)移植中心的水平，相關(guān)技術(shù)體系和研究走在我國移植界的前列，取得以下成果。（一）進(jìn)一步完善了肝癌肝移植的術(shù)前評(píng)估。在國內(nèi)率先開展中性粒細(xì)胞 /淋巴細(xì)胞比率（NLR）與肝癌復(fù)發(fā) 關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)NLR與肝癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)，并在國際上率先建立了 一種基于NLR的術(shù)前預(yù)測(cè)評(píng)分模型，受到國際同行的高度關(guān)注。在國 際上率先研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前HBV DNA高載量與肝移植后肝癌復(fù)發(fā)有關(guān)。 （二）規(guī)范了肝癌肝移植的手術(shù)及圍手術(shù)期管理，改良的“附加腔靜 脈整形的背馱式肝移植”術(shù)式適用于絕大多數(shù)肝癌受者，簡(jiǎn)化了手術(shù) 步驟并提高了手術(shù)成功率，已在國內(nèi)多家移植中心推廣。率先將超聲 造影新技術(shù)應(yīng)用于肝移植后的常規(guī)監(jiān)測(cè)，極大地提高了超聲醫(yī)學(xué)在肝 移植中的應(yīng)用價(jià)值。開發(fā)了快速、準(zhǔn)確檢測(cè)免疫抑制劑常見代謝相關(guān) 基因多態(tài)性的診

病毒的同源性包括基因組核苷酸序列的同源，也包括蛋白質(zhì)氨基酸序列的同源。在序列比對(duì)方面，穿山甲冠狀病毒與新冠病毒在氨基酸序列同源性方面超過90%的相似度。對(duì)于藥物篩選來說，蛋白質(zhì)氨基酸序列的同源性越高，意味著病毒生命活動(dòng)的方式越相近，可以形象地理解為，兩個(gè)病毒的“行為方式”非常一致。這種“行為方式”與新冠病毒極為相似的病毒，能不能替代新冠病毒用于藥物篩選呢？童貽剛敏銳地意識(shí)到：如果可以，那么“篩藥”工作將在針對(duì)新冠病毒的同時(shí)，也保障了實(shí)驗(yàn)的安全性，篩藥工作將走出高安全等級(jí)實(shí)驗(yàn)室，走進(jìn)普通P2實(shí)驗(yàn)室。

【發(fā) 明 人】范欣生；俞晶華；唐于平；周玲；段金廒【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種中藥復(fù)方的抗呼吸道病毒的有效部位及其制備方法，以及在制備治療抗呼吸道病毒中的應(yīng)用，屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域中中藥復(fù)方有效部位提取與應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。【摘要】一種中藥復(fù)方抗呼吸道病毒的有效部位及制備方法。它是以甘草、麻黃、苦杏仁、半夏、生石膏、細(xì)茶、五味子按一定重量份配比的原料藥用水蒸氣蒸餾法提取的中藥復(fù)方揮發(fā)油部位、萃取法提取的乙酸乙酯部位。本發(fā)明具有制備工藝簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、成本低的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)較大限度地提高復(fù)方中有效成分的提取率。經(jīng)體外試驗(yàn)證明本發(fā)明提供的中藥復(fù)方揮發(fā)油部位、乙酸乙酯部位具有較強(qiáng)的抗甲型流感病毒作用；乙酸乙酯部位具有較強(qiáng)的抗合胞病毒作用；揮發(fā)油部位具有抗乙型流感病毒作用。本發(fā)明的中藥復(fù)方揮發(fā)油部位、乙酸乙酯部位可用于制備防治上呼吸道相關(guān)病毒感染的中藥新藥，為利用具有傳統(tǒng)治療優(yōu)勢(shì)的中藥復(fù)方制備抗呼吸道病毒藥物提供了新的選擇。

本專利（專利號(hào)：ZL200910103653.1 ,發(fā)明人系榮昌校區(qū)教師，長期從事新中獸藥的研發(fā)），在于提供 一種抗腸炎型犬細(xì)小病毒病的中藥組合物，配伍獨(dú)特，原料來源廣泛，成本低廉,具有清熱解毒、涼血止 痢、止嘔的功效,可以高效防治腸炎型犬細(xì)小病毒病。 犬細(xì)小病毒分為腸炎型和心肌炎型，目前，犬細(xì)小病毒病尚無特效治療藥物和方法。西醫(yī)主要采用免疫 療法（接種疫苗、高免血清等）,同時(shí)聯(lián)合對(duì)癥療法（給予止吐藥、止瀉藥、解熱抗炎藥等）、補(bǔ)液療法 （補(bǔ)充生理鹽水、葡萄糖溶液等）和控制繼發(fā)感染（給予抗生素等）等進(jìn)行綜合治療,但由于犬細(xì)小病毒基 因組的變異性很強(qiáng)，免疫療法效果不理想，其它輔助方法也只能治標(biāo)，不能治本,且副作用較大，易引起耐 藥性,治愈衲氐。本專利擬以獨(dú)占許可方式轉(zhuǎn)讓給相關(guān)獸藥企業(yè),因此,如果本專利能被采用成功上市,將會(huì)提高犬細(xì)小 病毒病的治療效果，加之中藥殘留低,毒副作用小，應(yīng)用前景非常可觀。