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本發(fā)明涉及含有雙齒配位基團的氨基酸手性配體、手性催化劑及其對應(yīng)的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的手性配體由廉價易得的氨基酸制備，該類手性配體的發(fā)展可以提高手性配體的多樣性。該類手性配體只需要一步反應(yīng)即可簡單高效地制備手性Ir(III)催化劑。本發(fā)明的手性Ir(III)催化劑是在氨基酸骨架中引入雙齒導(dǎo)向基團改變氨基酸與Ir的原有配位模式，增強氨基酸對Ir(III)催化劑手性控制能力。首次設(shè)計合成出了該類手性Ir(Ⅲ)催化劑，并將該催化劑成功地應(yīng)用于手性γ?環(huán)內(nèi)酰胺的高效不對稱合成中，選擇性高達99％ee，說明該催化劑具有優(yōu)越的立體控制能力。

進入21世紀以來，手性氨基酸作為最重要的原料和中間體，市場規(guī)模也越來越大。本項目目前研發(fā)的手性氨基酸包含L-2-氨基丁酸、D-蘇氨酸、L-天冬酰胺、L-叔亮氨酸、L-色氨酸等。 創(chuàng)新點： 1）本項目采用一鍋化反應(yīng)，以廉價的L-蘇氨酸為原料，經(jīng)過工程菌催化合成2-氨基丁酸，反應(yīng)時間10-12 h，原料的轉(zhuǎn)化率達到99%以上，2-氨基丁酸的產(chǎn)量達到100 g/L以上。 2）以消旋化蘇氨酸為原料，進行酶法拆分制備D-蘇氨酸。底物添加量達到2.5 M,反應(yīng)10 h內(nèi)達到完全拆分，D-蘇氨酸ee值為99%。 3）以天冬氨酸為原料，采用工程菌催化反應(yīng)10-12 h，L-天冬氨酸轉(zhuǎn)化率達到了94.4 %，L-天冬酰胺產(chǎn)量可達120 g/L，生產(chǎn)強度達到12.4 g/(L•h)。 4）基于構(gòu)建的基因工程菌，采用偶聯(lián)輔酶再生技術(shù)，轉(zhuǎn)化廉價底物合成L-叔亮氨酸，反應(yīng)24 h，底物轉(zhuǎn)化率達95%，產(chǎn)量達到100 g/L以上水平。 5）其它手性氨基酸（L-色氨酸、D-氨基酸）發(fā)酵和生物合成正在陸續(xù)開展中。 6）多種高效酶制劑的工程菌株構(gòu)建、發(fā)酵產(chǎn)酶以及多種中間體的制備。如蘇氨酸脫氨酶、亮氨酸脫氫酶、甲酸脫氫酶、ω-轉(zhuǎn)氨酶等，以及利用這些酶制備的多種醫(yī)藥中間體。

手性氨基酸作為最重要的原料和中間體，市場規(guī)模也越來越大。本項目研發(fā)的手性氨基酸包含 L-2-氨基丁酸、D-蘇氨酸、L-天冬酰胺、L-叔亮氨酸、L-色氨酸等。2-氨基丁酸是一種非天然的氨基酸，是一種重要的化工原料，被用作為多種手性藥物合成中的重要中間體，包括抗結(jié)核藥物乙胺丁醇、布瓦西坦和抗癲癇 藥物左乙拉西坦。D-蘇氨酸是天然氨基酸 L-蘇氨酸的光學(xué)異構(gòu)體，是一種非天然氨基酸。主要應(yīng)用于手性藥物、手性添加劑和手性助劑等領(lǐng)域，在制藥行業(yè)作為手性合成的手性源，主要用于生產(chǎn)新型光譜抗生素、D-蘇氨醇和多肽合成過程的蘇氨酸保護劑。L-天冬酰胺是常見的 20 種氨基酸之一，在食品、醫(yī)藥、化工合成、微生物培養(yǎng)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。L-天冬酰胺可以作為添加劑用于清涼飲料,同時在腫瘤治療及蛋白質(zhì)糖基化中扮演重要角色。L-天冬酰胺常用于氨基酸輸液，以及具有降壓、平喘、抗消化性潰瘍、胃功能障礙等功能，并可用于治療心肌梗死、心肌代謝障礙、心力衰竭、心臟傳導(dǎo)阻滯、疲勞癥等。此外，L-天冬酰胺也是微生物培養(yǎng)和動物細胞培養(yǎng)重要的添加劑。L-叔亮氨酸是一種非蛋白原的手性氨基酸, 由于叔丁基的空間位阻大, 叔亮氨酸的衍生物可在不對稱合成中作為誘導(dǎo)不對稱的模板。隨著不對稱合成的發(fā)展, 叔亮氨酸的應(yīng)用也非常廣泛。又由于占空間大的叔丁基鏈及其疏水性, 它在多肽的合成中能夠很好地控制分子構(gòu)象, 增加多肽的疏水性和受酶降解的穩(wěn)定性, 因此在藥物和生物應(yīng)用中正迅速地發(fā)展, 用于抗癌、抗艾滋病等藥物和生物抑制劑及肽等。

本發(fā)明涉及一種手性螺環(huán)磷酸和制備方法及其應(yīng)用。該手性螺環(huán)磷酸化合物具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物，主要結(jié)構(gòu)特征是具有手性螺雙二氫茚骨架。該手性螺環(huán)磷酸化合物可以由具有螺環(huán)骨架的光學(xué)活性的1，1’-螺環(huán)二氫化茚-7，7’-二酚為手性起始原料合成。該手性螺環(huán)磷酸是一種新型的質(zhì)子酸類有機小分子催化劑，可以廣泛用于許多催化不對稱有機反應(yīng)中，特別是可適用在吲哚烷基化的不對稱催化反應(yīng)中，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率好，對映體選擇性高。

項目簡介： 手性醇是有機合成化學(xué)中非常重要的手性化合物，它是合成手性 藥物、天然有機化合物等的重要手性中間體。目前已有很多手性醇的不對稱合成方法。其中，酮的不對稱催化氫化是合成手性醇最高效、 最原子經(jīng)濟且環(huán)境友好的方法之一。本項目可依據(jù)需要提供多種類型 手性醇合成的新技術(shù)，特別是光學(xué)活性手性芳基烷基醇等公斤級以上 合成工藝技術(shù)。 項目特色： 利用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的手性合成核心技術(shù)，為醫(yī)藥企業(yè)等提供 各種類型的光學(xué)活性芳基烷基醇等多樣性手性醇的不對稱氫化合成 工藝技術(shù)。相應(yīng)的合成工藝技術(shù)操作簡單、條件溫和、安全、環(huán)保， 能給企業(yè)帶來效益。 提供的光學(xué)活性手性醇合成技術(shù)，具有原子經(jīng)濟、環(huán)境友好、效 率高、選擇性好的特點，不會給環(huán)境帶來污染。相應(yīng)的手性醇合成新 工藝技術(shù)面向醫(yī)藥企業(yè)，在能給企業(yè)帶來效益的同時，可促進人類的 健康和社會的可持續(xù)發(fā)展。

本技術(shù)是含磷催化劑在二氧化碳與環(huán)氧丙烷加成生產(chǎn)碳酸丙烯酯路線中的首次應(yīng)用，該類催化劑具有自身穩(wěn)定性好、催化活性高、反應(yīng)選擇性高等優(yōu)點；在拆分后的手性丙二醇和碳酸二乙酯反應(yīng)中，使用含磷催化劑制備手性碳酸丙烯酯，手性原料的轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品光學(xué)純度高。

本成果基于高效微流體芯片、“電子掩膜”（PLC，F(xiàn)PGA和LabVIEW構(gòu)建）與光掩模相結(jié)合及高性能手性miniPEG-γPNA探針搭建診斷型肽核酸芯片制備平臺。 設(shè)計并應(yīng)用了高效單體活化裝置；“電子掩膜”可降低芯片制備成本，光掩模技術(shù)實現(xiàn)對芯片密度的調(diào)整；自行制備了miniPEG-γPNA單體，并應(yīng)用到微流體芯片上；手性探針通過miniPEG修飾提高水溶性，可預(yù)組織成右手螺旋結(jié)構(gòu)，與DNA雜交結(jié)合特異性更好，穩(wěn)定性更高，能識別入侵混合序列雙鏈DNA(dsDNA)，實現(xiàn)對靶標的直接檢測。 基于微流體混合器的光導(dǎo)向原位合成系統(tǒng)設(shè)計示意圖和實物圖

隨著納米光子學(xué)的發(fā)展，具有超穎性質(zhì)的人工微結(jié)構(gòu)吸引了眾多研究。針對日益增長的研究和設(shè)計需求，北京大學(xué)物理學(xué)院方哲宇及其研究團隊實現(xiàn)了一種自洽的框架——BoNet，其結(jié)合了貝葉斯優(yōu)化（Bayesian optimization）和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network），實現(xiàn)了納米結(jié)構(gòu)對于超強光學(xué)手性的自學(xué)習。基于此框架，他們將納米結(jié)構(gòu)設(shè)計表示為圖形，并輸入卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行電場分布和反射光譜的學(xué)習，此過程不需要將納米結(jié)構(gòu)參數(shù)化為向量，因此最大化的保留了其幾何信息和邊界條件。同時，利用貝葉斯優(yōu)化以實現(xiàn)對納米結(jié)構(gòu)遠場光學(xué)手性的優(yōu)化，并運用其采樣樣本反復(fù)訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)自學(xué)習。利用BoNet，他們針對遠場反射光譜的圓二色性進行優(yōu)化并逼近了其理論極限(CD = 1)，同時利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)匹配預(yù)測的近場電場分布，對獲得的強光學(xué)手性進行分析解釋。 此框架能夠被直接推廣用于其他光學(xué)性質(zhì)的自學(xué)習優(yōu)化，例如實現(xiàn)反常透射，偏振態(tài)調(diào)制和相位調(diào)制。更進一步的，此方法論能夠幫助設(shè)計更多的，具有良好光學(xué)性質(zhì)和運用價值的納米光子學(xué)器件，比如消色差超透鏡，超靈敏的微傳感器以及智能超表面等。此研究同時能夠啟發(fā)更多數(shù)據(jù)驅(qū)動的研究，通過利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和其他機器學(xué)習的方法，實現(xiàn)對傳統(tǒng)科學(xué)研究的新探索，在制藥，引物設(shè)計，固體結(jié)構(gòu)分析上啟發(fā)新突破。 該工作于2019年11月19日在線發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《PHYSICAL REVIEW LETTERS》上，題為“Self-Learning Perfect Optical Chirality via a Deep Neural Network”(DOI: 10.1103/PhysRevLett.123.213902)。北京大學(xué)物理學(xué)院方哲宇研究員是本文的通訊作者，李瑜，徐優(yōu)俊，姜美玲為該文的共同第一作者，北京大學(xué)定量生物學(xué)中心來魯華教授為合作者，北京大學(xué)為唯一通訊作者單位。該工作得到得到了科技部、教育部、國家自然科學(xué)基金委、北京大學(xué)人工微結(jié)構(gòu)和介觀物理國家重點實驗室、北京大學(xué)納光電子前沿科學(xué)中心、量子物質(zhì)科學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心、北京大學(xué)高性能校級計算平臺、北京大學(xué)生命科學(xué)中心高性能計算平臺等單位的支持。用于近遠場計算的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)表征實現(xiàn)了逼近理論極限的高手性，并利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對近場分布進行分析

手性環(huán)氧是一類重要的中間體分子，能夠轉(zhuǎn)化成多種手性官能團。然而，文獻中還沒有針對環(huán)氧的光譜手性檢測方法。蔣偉課題組利用獨立發(fā)展的“內(nèi)修飾分子管”（ Chem. Commun.   2015,   51,  15490;  Chem. Commun.  2016 ,  52,  9078;  J. Am. Chem. Soc.  2016 ,  138,  14550），通過氫鍵和疏水效應(yīng)在水中實現(xiàn)了對手性環(huán)氧的識別。核磁滴定、熒光滴定與等溫量熱滴定等實驗結(jié)果都證實“內(nèi)修飾分子管”在水中與環(huán)氧分子之間存在較強的鍵合。同時，X-射線單晶衍射、核磁滴定等實驗結(jié)果證實了氫鍵的存在。手性環(huán)氧通過氫鍵將手性信號傳遞給了非手性但有紫外吸收的“內(nèi)修飾分子管”，誘導(dǎo)產(chǎn)生了紫外圓二色（CD）信號。通過CD信號的強度和正負性，可以實現(xiàn)絕對構(gòu)型的歸屬和ee值的測量。該方法具有環(huán)境友好（溶劑是水，“內(nèi)修飾分子管”能夠回收）、響應(yīng)速度快（30 ms）、可以實現(xiàn)實時監(jiān)測、適用于高通量檢測等優(yōu)點。該方法首次實現(xiàn)了只含環(huán)氧的手性化合物的光譜檢測，并被成功應(yīng)用于真實的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，獲得了與手性色譜方法相類似的結(jié)果，在不對稱環(huán)氧化的前期條件篩選研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。