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南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點實驗室、生命科學(xué)學(xué)院、藥學(xué)院教授饒子和院士，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2014屆博士畢業(yè)生、上海科技大學(xué)王權(quán)教授，英國伯明翰大學(xué)Gurdyal Besra教授，上海科技大學(xué)李俊副研究員為論文共同通訊作者。南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2019屆博士畢業(yè)生張璐（排名第一）、上海科技大學(xué)博士生趙耀為論文共同第一作者，南開大學(xué)藥學(xué)院趙煒教授是該成果合作者之一，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2016級本科生吳方羽參與文章發(fā)表。南開大學(xué)細胞應(yīng)答交叉科學(xué)中心為論文通訊單位之一。據(jù)介紹，該聯(lián)合研究團隊綜合利用冷凍電子顯微鏡技術(shù)和X射線晶體學(xué)技術(shù)解析了抗結(jié)核一線藥物乙胺丁醇與靶標蛋白，分枝桿菌膜蛋白糖基轉(zhuǎn)移酶EmbA-EmbB-AcpM2蛋白復(fù)合物，及與EmbC2-AcpM2蛋白復(fù)合物與乙胺丁醇結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，首次闡明這個使用了近60年，治愈了無數(shù)結(jié)核病感染者的一線藥物的抑制作用機理，并首次揭示了臨床耐藥的分子機制。研究結(jié)果顯示，每個Emb蛋白單體均為含有氨基端15次跨膜螺旋的跨膜區(qū)和羧基端可溶區(qū)結(jié)構(gòu)域的折疊形式，并且以EmbA-EmbB或EmbC-EmbC組成異源或同源二聚體，并首次報道了每個Emb蛋白均在胞內(nèi)結(jié)合一個酰基載脂蛋白AcpM，最終組成EmbA-EmbB-AcpM2/EmbC2-AcpM2蛋白復(fù)合物。據(jù)悉，這是世界上第一個解析的源于結(jié)核分枝桿菌的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)，該研究共解析并向蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（protein data bank, PDB）投遞5個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)坐標，為全世界范圍研發(fā)設(shè)計新型抗結(jié)核抑制劑提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。饒子和院士團隊長期致力于抗結(jié)核藥物重要靶標蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能研究以及抗結(jié)核新藥研發(fā)，此項最新研究成果是繼2018年饒子和院士南開團隊在《科學(xué)》雜志發(fā)表分枝桿菌呼吸鏈超級復(fù)合物高分辨率結(jié)構(gòu)，2019年上海科技大學(xué)團隊在《細胞》雜志發(fā)表分枝桿菌關(guān)鍵藥靶跨膜轉(zhuǎn)運蛋白MmpL3與抑制劑復(fù)合物結(jié)構(gòu)后，在抗結(jié)核藥物研發(fā)領(lǐng)域的又一重大科研成果。

1、成果簡介：（500字以內(nèi)） 基于前期對纖維素降解起關(guān)鍵性作用的過程內(nèi)切酶Cel48F水解中心關(guān)鍵氨基酸的優(yōu)化結(jié)果，定制具有高效水解活性的纖維素酶，與復(fù)合菌劑聯(lián)合使用，高效降解秸稈同時發(fā)酵制肥，突破交通運輸秸稈距離的瓶頸，便于在農(nóng)村蔬菜種植大范圍推廣及應(yīng)用。項目提供秸稈降解發(fā)酵工藝流程，提供秸稈降解效率，肥料酸含量，pH等標準。 項目可試點推廣秸稈制肥技術(shù)，應(yīng)用在大棚蔬菜種植中，提高蔬菜質(zhì)量及增產(chǎn)。項目建成后，秸稈的循環(huán)利用產(chǎn)生的有機質(zhì)、礦物元素和抗病微生物，能夠提供作

首次系統(tǒng)性地研究了流感病毒聚合酶與不同RNA啟動子的相互作用機制，闡明了RNA啟動子結(jié)合構(gòu)象在合成不同RNA時所發(fā)揮的作用。團隊還提出了聚合酶合成RNA起始階段的工作模型，推動了人們對流感病毒聚合酶調(diào)控不同RNA合成機制的理解，為抗病毒藥物開發(fā)提供了新靶點。 為了深入研究流感病毒聚合酶合成RNA的分子機制，研究人員利用冷凍電鏡三維重構(gòu)技術(shù)，解析了D型流感病毒聚合酶與不同RNA啟動子結(jié)合

本項目涉及來源于植物的100多種糖基轉(zhuǎn)移酶的應(yīng)用，尤其涉及這些植物酶在催化藥物糖苷、糖酯、醫(yī)藥中間體合成過程中的應(yīng)用，屬于生物制藥的酶催化合成領(lǐng)域。許多次生代謝物的糖苷、糖酯是非常重要的醫(yī)藥成分或其中間體，例如胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、博來霉素、依托泊糖苷、噻吩足葉糖甙、 氨基糖苷類抗生素、毛地黃苷、龍葵堿類糖苷、黃酮糖苷等等，它們在抗腫瘤、解肝毒、治療心臟病、抗氧化、防衰老等方面具有重要藥用價值。在醫(yī)藥工業(yè)或化學(xué)工業(yè)，要想獲得某種化合物的糖苷主要有

中試階段/n該項目屬于獸藥殘留分析和免疫學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本成果制備的單克隆抗體可以同時檢測諾龍、甲睪酮、睪酮、群勃龍四種雄激素類藥物，且檢測靈敏度高，特異性好。

采用理論分析、數(shù)值模擬、相似模擬和現(xiàn)場實測等多種綜合研究方法，對分岔合并煤層上覆煤層采動后破碎頂板條件下 72 煤安全高效開采綜合技術(shù)進行系統(tǒng)研究。分析工作面的地質(zhì)條件，測試工作面煤巖力學(xué)參數(shù)，掌握工作面煤巖力學(xué)特性；分析 71 煤開采對底板破壞影響規(guī)律，為工作面超前預(yù)注漿加固范圍提供依據(jù)；針對破碎頂板的特點，分析兩柱式和四柱式支架對破碎頂板的適應(yīng)性，改變淮北礦區(qū)傳統(tǒng)的破碎頂板采用兩柱式支架選型原則，提出適合工作面破碎頂板條件的四柱支撐掩護式支架；確定注漿方案，選取注漿材料，實驗優(yōu)化注漿漿液配比，設(shè)計漿液擴散半徑，布置注漿孔；現(xiàn)場實測破碎頂板條件下工作面礦壓顯現(xiàn)及圍巖運移特征，為有效的破碎頂板控制技術(shù)及頂板管理提供依據(jù)。1）針對試驗工作面復(fù)雜難采條件，研究提出了采用適應(yīng)難采條件的四柱支撐掩護式支架結(jié)構(gòu)，并合理設(shè)計了支架參數(shù)，改變了淮北礦區(qū)傳統(tǒng)的破碎頂板采用兩柱式支架選型原則，為淮北礦區(qū)破碎頂板的管理提供了全新途徑。2）研制了具有初撐力高、頂梁整體剛性強，前部支護強度大，密封性好、較大的面向煤壁的水平力、帶壓移架、底座采用半封底形式，抬架力高、液壓系統(tǒng)流量大等特點的 ZZ7600/20/40 新型液壓支架，解決了復(fù)雜難采煤層工作面易出現(xiàn)煤壁片幫、超前冒頂和支架扎底等難題，保證了工作面安全高效回采。3）與國內(nèi)外同類研究相比，創(chuàng)新提出“更換鉆頭”與“跟管鉆進”埋設(shè)注漿套管的新方法，研發(fā)了經(jīng)濟可行的破碎頂板注漿加固補強技術(shù)，有效控制了頂板冒落，為工作面安全順利回采創(chuàng)造了良好條件，降低了注漿成本，解決了破碎頂板鉆孔、埋設(shè)注漿套管難的問題。

本發(fā)明公開了一種利用復(fù)合酶水解瓜爾豆膠制備可溶性膳食纖維及甘露寡糖的方法，包括如下步驟：瓜爾豆膠溶液、甘露聚糖酶和半乳糖苷酶混合，水解、過濾、脫色、離子交換和濃縮；無水乙醇沉淀和干燥。本發(fā)明為可溶性膳食纖維提供了一種來源；利用本發(fā)明提供的制備方法，可以制得中間產(chǎn)物—含半乳甘露寡糖的可溶性膳食纖維糖漿，該糖漿的重均分子量約為13700Da；本發(fā)明提供的方法，其水解率及半乳甘露聚糖轉(zhuǎn)化率高、產(chǎn)物易于分離，制備的可溶性膳食纖維的重均分子量約為14600Da，甘露寡糖的聚合度在2?5之間。

一種藥用植物大戟Ep-Hmgr蛋白編碼序列，屬于基因工程領(lǐng)域。所分離出的DNA 分子包括：編碼具有藥用植物大戟Ep-Hmgr蛋白活性的多肽的核苷酸序列，所述的核苷酸序列與SEQ ID NO.3中從核苷酸第81-1832位的核苷酸序列有至少70％的同源性；或者所述的核苷酸序列能在40-55℃條件下與SEQ ID NO.3中從核苷酸第81-1832 位的核苷酸序列雜交。本發(fā)明是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A的還原酶，有助于提高藥用植物大戟中次生代謝產(chǎn)物或其前體的含量，對于保護人民的健康生長有所幫助

研發(fā)階段/n本成果所制備的金霉素抗體對金霉素具有很高的特異性，可對動物源食品中金霉素的殘留量進行專一檢測和判定。樣品處理不需要過柱凈化，處理步驟簡單、實用，特別適合基層檢驗檢疫單位使用。樣品處理較現(xiàn)有儀器簡單、靈敏、省時。本成果經(jīng)過靈敏度、精密度、特異性等質(zhì)控項目測定各項指標達到國家相關(guān)技術(shù)要求。技術(shù)水平：專利技術(shù)（國家發(fā)明專利授權(quán)號：ZL2005100863473）應(yīng)用前景：本成果用于對金霉素殘留的檢測具有良好的應(yīng)用前景，可以在較短時間內(nèi)檢測大量樣品，排除大量陰性樣品，同時樣品處理既簡單、省時、省

4月22日，饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（ cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點。它的抑制劑（ statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補償性表達升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對HMGCR在進行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時可以避免HMGCR的高表達，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細胞系作為細胞測試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細胞生物學(xué)實驗證實了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達水平上調(diào)的能力相當（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時是PROTAC一個很好的應(yīng)用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339