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色氨酸在制藥、食品和飼料等行業都有廣闊的應用前景。本項目采用基因工程、代謝工程等手段對大腸桿菌色氨酸合成代謝途徑進行分析調控，構建了高產 色氨酸基因工程菌，并在此基礎上通過優化發酵工藝，色氨酸產量可達 40g/L。 

研究內容： D-色氨酸其和胸腺嘧啶一起組成的藥物可以治療惡性腫 瘤，增強病人的免疫能力； D-色氨酸能提高小鼠的免疫能力；一些氨基酸 類抗生素以 D-色氨酸替代 L- 色氨酸，難以被細菌酶降解而不致產生抗藥 性，D-色氨酸及其衍生物還用于無公害新型氨基酸農藥的合成；色氨酸還 可以作為合成多種吲哚類堿、煙酸激素及 5-羥色胺（腦白金）的前體， D- 色氨酸是 Cialis 產品的重要中間體。 技術原理：

本成果從一株高產 L-異亮氨酸的 C. glutamicum 出發，運用反向代謝工程策略對其代謝通路進行理性重排，以期實現 L-蘇氨酸高產，特別是近期，通過熱誘導丙酮酸羧化酶和蘇氨酸外排泵創蘇氨酸產率紀錄，開發了一種兩段式溫控發酵蘇氨酸的重組大腸桿菌和工藝，發酵罐蘇氨酸摩爾轉化率達 103.28%。這套復 雜中心代謝途徑的自我調控維持了生產和生長的平衡。論文用實驗室前期構建的一株產蘇氨酸的重組大腸桿菌 TWF001 為宿主，首先編輯了涉及副產物有機酸合成、產物降解和轉運的基因，并證實這一系列菌種在 37 度升至 42 度情況下的生長情況等同正常 37 度發酵；然后用一套大腸桿菌熱敏啟動子去轉錄四環素啟動子阻遏蛋白，四環素啟動子后的報告基因 37 度表達，42 度不表達。 

本項目首先借助比較蛋白組學研究技術，從細胞內異亮氨酸合成及轉運的整體網絡入手，揭示其中影響氨基酸胞外積累的若干關鍵蛋白質，研究氨基酸合成及轉運、代謝調控、底物利用、細胞通透等相關蛋白質的作用機制。然后采用系統生物學和代謝工程研究手段，利用啟動子改造、基因共表達、酶定向進化等技 術進行系統改造，以顯著提高乳糖發酵短桿菌支鏈氨基酸生產水平。比較蛋白組學分析將為支鏈氨基酸高產機理研究奠定堅實理論基礎，乳糖發酵短桿菌代謝工程系統改造為工業化應用提供有力技術支撐。 關鍵技術 L-異亮氨酸是人體 8 種必需氨基酸之一，因其具特殊的結構和功能，其用量逐年增長，目前國際上日本生產 L-異亮氨酸且占壟斷地位，廠家有味之素、協和發酵和田邊制藥三家，均已發酵法生產，產率達 30-35 g/L，提取率 60-70%，我國的異亮氨酸研究起步晚，目前分批發酵大罐產酸率為 20-22g/L，總得率為 40- 50%，與日本相比較，我國的 L-異亮氨酸生產水平還很低下，主要是由于生產菌株絕大多數通過誘變選育獲得，少數菌株利用基因工程手段改造，但僅局限于少數合成酶基因，這嚴重制約了支鏈氨基酸產率的進一步提高。本成果克服了行業內的菌株瓶頸，并優化獲得了工業發酵工藝。

1、技術分析（創新性、先進性、獨占性） 炎癥性腸病是一種慢性且易復發的自身免疫性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC）和克羅恩病（crohn's disease, CD）兩種疾病類型。過去一直認為IBD是“西方疾病”，主要集中在歐洲、北美和新西蘭等發達國家，而近年來隨著工業的發展，亞洲國家的IBD發病率急劇上升，目前，IBD已發展成為全球性的疾病。IBD臨床表現為腹瀉、便血、體重降低等癥狀，UC主要影響結腸黏膜，引起血便，CD可在整個胃腸道呈節段性分布，引起瘺管，由于IBD反復發作，病程較長，嚴重影響人們的生活質量。目前，IBD的病因和發病機制尚未完全明確，但隨著檢測技術的發展，越來越多的證據表明宿主腸道的共生微生物失調引發先天性和適應性免疫反應紊亂進而導致遺傳易感宿主出現腸道炎癥。目前IBD的治療方法主要為藥物治療，容易引起機體代謝紊亂或產生特異性不良反應等毒副作用，不適合長期使用，因此，尋找安全、有效緩解IBD的方法至關重要。 色氨酸作為必需氨基酸，在人體內不能合成，需從飲食中獲取，很多研究發現色氨酸在維持腸道微生物和腸粘膜免疫之間的平衡發揮重要的作用。最新的研究表明色氨酸調節腸道免疫的本質并不是色氨酸本身，而是在腸道微生物的作用下，色氨酸分解為吲哚及吲哚酸衍生物，其中吲哚-3-乙酸（Indole-3-acetic acid，IAA）作為芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）的高親和配體，可激活免疫系統，增強腸上皮屏障，以及腸道激素的分泌，從而發揮抗炎、抗氧化或抗毒性作用[7, 8]。但腸道微生物利用色氨酸的能力有限，本研究以乳酸菌作為實驗對象，篩選出一株能夠高降解色氨酸的乳酸菌，以期開發出高效、安全的緩解結腸炎的天然藥物。 乳酸菌是益生菌的主要來源，主要從酸奶、泡菜等發酵食品中分離得來。乳酸菌除廣泛應用于食品中外，已被證明可有效預防或治療各種疾病，例如免疫調節、降膽固醇、抗腫瘤等益生功能。乳酸菌可通過黏附定植到腸道，調整腸道微生物結構，激活機體免疫，從而發揮出相應的益生功能。大量體內、體外及臨床研究證實不同種屬乳酸菌具有緩解腸道炎癥的功能，但乳酸菌與色氨酸對結腸炎的預防作用報道較少。 本項目創新地研究植物乳桿菌KLDS1.0386與色氨酸混合物在制備預防結腸炎的藥物中的的作用及應用，目前國內外尚無相關研究及技術。本項目具有良好的先進性和獨占性。

本研究構建一種谷氨酸棒桿菌基因工程菌，使其同時發酵生產兩種產品：聚羥基脂肪酸酯和異亮氨酸；前者是胞內產品，后者是胞外產品。該基因工程菌可以降低生產成本，具有工業應用前景。研究結果顯示：將 phaCAB 基因簇導入 WM001后，WM001/pDXW-8-phaCAB 96h 產量為 9.58 g/L，而 WM001/pDXW-8 96h 產量為6.65 g/L，產率提高 65%達到 0.15g 異亮氨酸/g 葡萄糖。PHA 產量達到 28.7%(w/w)。關鍵技術 聚羥基脂肪酸酯（PHAs）是部分微生物生存在具有較高碳源與氮源的條件下，生成的一類微生物自身碳源、能源儲備物的胞內聚酯。根據相關報道，將 PHB 合成代謝基因簇導入細胞內，可實現 PHB 與某些代謝產物的聯產和增產，提高底物的利用率。L-異亮氨酸是一種人體必需氨基酸，因其在醫藥、食品和健康保健領域有廣泛的應用，而使其近幾年的生產能力發展迅速，目前國際上比較先進的主流生產方式為發酵法生產 L-異亮氨酸。谷氨酸棒桿菌(Corynebacteriumglutamicum)是一種小棒狀、革蘭氏陽性的食品安全生產菌，目前已經用于工業生產 L-異亮氨酸，本成果構建能高產 PHAs 的 C. glutamicum 菌株，具有工業化應用潛力。 

精氨酸酶它能將精氨酸水解，生產鳥氨酸和尿素，是生物體中參與尿素循環而起作用的酶。基于這個反應機理，目前精氨酸酶一方面可用于功能性氨基酸 L-鳥氨酸的生物制備；另一方面可作為藥物用于癌癥諸如肝細胞癌、黑色素細胞癌、腎癌等以及一些病毒感染的治療。鳥氨酸是一種非蛋白質氨基酸，具有保肝護肝、促進垂體分泌生長激素、提 高血清中的胰島素類生長因子的水平、進而促進肌肉的生成、緩解運動后的身體疲勞及運動后人體內氮的失衡等功能。 本項目通過菌種篩選獲得高產精氨酸酶菌株，并將其用于鳥氨酸的生物制備，鳥氨酸產量可達到 70g/L 以上，底物精氨酸的摩爾轉化率 96%。

D-精氨酸(D-Arg)是重要的手性試劑和醫藥中間體。可抑制癌癥擴散，治療生長激素過多釋放造成的紊亂，具有抑制DNA合成、前列腺癌細胞增殖的功能。本方法以L-Arg為原料經過化學消旋，獲得DL-Arg。而后利用基因工程技術構建重組菌株，對DL-Arg進行酶法轉化，獲得高收率及高光學純的D-Arg。同時副產物L-瓜氨酸Cit是人體尿素循環的一個重要中間代謝物，用于男性性功能障礙、高血壓和冠心病等多種疾病的治療，有助于提高機體免疫能力，且在腦血流的調節中發揮重要作用。該方法利用了化學反應的效率高、成本低的特點，又利用精氨酸脫亞胺酶對DL-Arg進行生物轉化，充分利用生物酶所具有的催化專一性的優點，使D-Arg制備路線達到高效、立體專一的特點，該方法優于國內外相應報道，具有工業化優勢，可以提高資源的利用率、減少工業廢物的產生與排放。

項目負責人：唐杰，清華大學計算機系WeBank講席教授、大模型研究中心主任，國家級人才，ACM/AAAI/IEEE Fellow。研究興趣包括人工智能、知識圖譜、數據挖掘、社交網絡、大語言模型等。曾獲ACM SIGKDD Test-of-Time Award（十年最佳論文）、IEEE ICDM研究貢獻獎、國家科技進步二等獎。 運營團隊：2019年，智譜AI成立，迅速形成以清華大學計算機系98級張鵬為CEO、高文院士弟子劉德兵為董事長、清華創新領軍博士王紹蘭等為核心的運營團隊。 清華大學計算機系知識工程實驗室李涓子、唐杰、許斌等人建立了完全自主知識產權的科技情報挖掘與智能服務平臺，申請專利40余項。2019年，通過科技成果轉化，北京智譜華章科技股份有限公司（以下簡稱“智譜AI”）成立，致力于打造新一代認知智能大模型，與學校合作研發了雙語千億級超大規模預訓練模型GLM-130B，并基于此千億基座模型打造了對話模型ChatGLM，具有雙語、高精度、快速推理、可復現、跨平臺等核心優勢，在此基礎上開源單卡版模型ChatGLM-6B，全球下載量已超過1000萬次。 2024年1月，新一代基座大模型GLM-4正式推出，整體性能相比上一代大幅提升，比肩世界先進水平。它支持更長上下文，具備更強多模態能力，推理速度更快，支持更高并發，大大降低推理成本。同時，GLM-4的智能體能力得到大幅提升，可根據用戶意圖，自動理解、規劃指令以完成復雜任務。GLMs個性化智能體定制功能亦同時上線，用戶用簡單提示詞指令即能創建屬于自己的GLM智能體，由此任何人都能實現大模型的便捷開發。