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本發(fā)明公開(kāi)了一種小分子多肽、其應(yīng)用及產(chǎn)品。實(shí)驗(yàn)表明，所述小分子多肽，其應(yīng)用于制備降低缺血后神經(jīng)元壞死藥物、降低缺血后神經(jīng)元凋亡藥物及防治缺血性卒中藥物，具有良好的效果與實(shí)際操作可行性。本發(fā)明提供的產(chǎn)品，為其活性成分包括所述小分子多肽的防治缺血性卒中的藥物，其為醫(yī)學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選為注射劑。

項(xiàng)目研究背景： 目前國(guó)內(nèi)外還未出現(xiàn)商品化的烏骨雞黑色素和抗氧化 ?活性多肽產(chǎn)品，本項(xiàng)目采用酶解、膜分離等現(xiàn)代技術(shù)獲得了具有較強(qiáng)抗氧 化生物活性的烏骨雞黑色素和活性多肽膠囊產(chǎn)品， 并確定了其適用于中試 生產(chǎn)的最佳工藝參數(shù)，同時(shí)制定了其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了科學(xué) 依據(jù)。成果的引用可進(jìn)一步深入開(kāi)發(fā)我國(guó)特有的烏骨雞資源，提高其附加 值，增加農(nóng)民收入，具有較好

本索拉非尼 (sorafenib) 是一種新穎的二芳基脲化合物，由Bayer和Onyx公司共同開(kāi)發(fā)，于 2005年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。索拉非尼是首個(gè)口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞以及腫 瘤血管內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體和酪氨酸激酶受體。它適應(yīng)晚期腎細(xì)胞癌的治療，是少有的 晚期癌癥治療藥物，被稱為重磅級(jí)藥物。所開(kāi)發(fā)的索拉非尼合成路線，所有原材料都立足于國(guó)內(nèi)，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)潔，操作簡(jiǎn)便，無(wú)昂 貴的輔助試劑，易于規(guī)模化生產(chǎn)。

本索拉非尼 (sorafenib) 是一種新穎的二芳基脲化合物，由Bayer和Onyx公司共同開(kāi)發(fā)，于 2005年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。索拉非尼是首個(gè)口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞以及腫 瘤血管內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體和酪氨酸激酶受體。它適應(yīng)晚期腎細(xì)胞癌的治療，是少有的 晚期癌癥治療藥物，被稱為重磅級(jí)藥物。所開(kāi)發(fā)的索拉非尼合成路線，所有原材料都立足于國(guó)內(nèi)，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)潔，操作簡(jiǎn)便，無(wú)昂 貴的輔助試劑，易于規(guī)模化生產(chǎn)。

一條具有靶向卵巢癌特性的多肽，利用噬菌體展示肽庫(kù)技術(shù)于卵巢癌腫瘤模型體內(nèi)篩選得到，其氨基酸序列為WSGPGVWGASVK。經(jīng)鑒定此多肽不僅可區(qū)分卵巢癌細(xì)胞和正常細(xì)胞及卵巢癌細(xì)胞和其他癌癥細(xì)胞進(jìn)而與卵巢癌細(xì)胞特異性結(jié)合，并且可有效地被卵巢癌細(xì)胞內(nèi)化，作為藥物載體可提高藥物的吸收率。此多肽在靜脈注射入腫瘤模型體內(nèi)后可有效地特異地富集于卵巢癌腫瘤區(qū)域，是一條全新的已證實(shí)其體內(nèi)靶向能力的多肽，可作為一種構(gòu)建靶向載體以傳遞抗癌藥物的理想配體。

本發(fā)明提供了如下(a)或(b)所述的多肽：(a)由CEKYELD所示的氨基酸序列組成的多肽，(b)將(a)限定的氨基酸序列經(jīng)過(guò)多個(gè)氨基酸的添加且具有抑制缺氧條件下HIF1α蛋白穩(wěn)定性的活性的由(a)衍生的多肽。本發(fā)明通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明了上述多肽對(duì)HIF1α穩(wěn)定性有顯著的抑制作用，并能夠抑制HIF1α下游基因vegf的表達(dá)及產(chǎn)物VEGF的分泌，本發(fā)明對(duì)治療缺氧相關(guān)的腫瘤及血管新生具備重大潛力。

艾滋病病原體 HIV-1 的錨定與侵入主要是膜融合的過(guò)程，是由外膜前體蛋白 gp160 的加工開(kāi)始的。因而用多肽來(lái)抑制 gp160 的裂解、gp41 的構(gòu)象變化和 gp120 與 CD4 蛋白 的結(jié)合，是目前研究熱點(diǎn)。目前治療艾滋病的多肽類藥物具有穩(wěn)定性差、體內(nèi)半衰期短、 口服易于降解、生物利用度低等局限，臨床應(yīng)用受到限制，迫切需要開(kāi)發(fā)新的載藥體系 以滿足要求。 納米載藥系統(tǒng)是一種新型的藥物輸送和控釋體系，具有優(yōu)越性能：可緩釋藥物、實(shí) 現(xiàn)靶向輸送、提高藥物穩(wěn)定性與生物利用度、減少毒副作用等等。 本發(fā)明提供了一種多肽藥物的新劑型，其特征是含有抗 HIV-1 的層狀無(wú)機(jī)物，包括 小分子量的高活性抗 HIV-1 的 C22 和 M3 多肽等系列膜融合抑制劑。同時(shí)發(fā)明提供了上 述多肽藥物的制備方法，其特征在于將多肽藥物和層狀無(wú)機(jī)物攪拌進(jìn)行復(fù)合，然后離心 分離即可。本發(fā)明還通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證多肽藥物/層狀無(wú)機(jī)物納米復(fù)合載藥體系的藥物 動(dòng)力學(xué)過(guò)程、藥物活性與穩(wěn)定性。 

01. 成果簡(jiǎn)介 本項(xiàng)成果提供了一種多肽的合成方法，利用了自聚集短肽誘導(dǎo)目標(biāo)多肽的聚集，使得生物合成的多肽以沉淀形式保護(hù)下來(lái)，從而避免降解；然后通過(guò)體外切割，獲得目標(biāo)多肽，優(yōu)化了多肽合成和分離的工藝，操作簡(jiǎn)便且不受多肽的長(zhǎng)度限制，有望為多肽藥物的高效制備提供一種解決方案。 具體的，在目標(biāo)多肽的N端或C端融合一段自聚集短肽，這兩者之間采用一個(gè)連接肽將兩者融合。這個(gè)連接肽可以是化學(xué)切割、酶切割的識(shí)別序列或自切割肽（內(nèi)含肽）。通過(guò)分子克隆，將這三段肽（目標(biāo)肽、連接肽、自聚集短肽）克隆并轉(zhuǎn)化至表達(dá)菌株（如大腸桿菌BL21（DE3））中進(jìn)行表達(dá)。隨后通過(guò)離心或過(guò)濾收獲菌體，利用高壓、超聲波等技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞破碎；再通過(guò)離心或過(guò)濾收集不可溶部分（聚集體）；在簡(jiǎn)單洗滌后，根據(jù)所選的連接肽的屬性進(jìn)行切割，如化學(xué)切割，蛋白酶切割或誘導(dǎo)自切割；再通過(guò)離心或過(guò)濾去除不可溶部分，收集上清即可得到粗純多肽產(chǎn)品。如下圖所示： 02. 應(yīng)用前景 基于本項(xiàng)技術(shù)可以合成糖尿病仿制藥利拉魯肽、矮小癥仿制藥生長(zhǎng)激素（hGH）等。03. 知識(shí)產(chǎn)權(quán) 相關(guān)成果已授權(quán)3項(xiàng)中國(guó)發(fā)明專利及1項(xiàng)美國(guó)專利。04. 團(tuán)隊(duì)介紹 團(tuán)隊(duì)主要研究領(lǐng)域?yàn)楹铣缮飳W(xué)和生物制藥（包括他汀類化學(xué)藥物和多肽藥物），負(fù)責(zé)人林章凜博士為教授、博士生導(dǎo)師，教育部長(zhǎng)江學(xué)者，廣東省“珠江人才計(jì)劃”科技領(lǐng)軍人才。先后承擔(dān)973、863、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金等科研項(xiàng)目，發(fā)表SCI論文50余篇，申請(qǐng)專利20余項(xiàng)。05. 合作方式 商務(wù)合作。06. 聯(lián)系方式 lijiaoli2016@tsinghua.edu.cn biyangxf@scut.edu.cn

我校協(xié)同育人企業(yè)天津騰領(lǐng)電子科技有限公司基于自研國(guó)產(chǎn)化工業(yè)控制系統(tǒng)開(kāi)發(fā)了設(shè)施農(nóng)業(yè)管控系統(tǒng)，利用邊云協(xié)同控制架構(gòu)，集成以大模型驅(qū)動(dòng)的作物生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)、環(huán)境精準(zhǔn)調(diào)控、水肥綜合管理等技術(shù)裝備。項(xiàng)目已在多地開(kāi)展應(yīng)用，開(kāi)發(fā)了“認(rèn)領(lǐng)一塊地”等商業(yè)模式。2025年4月7日，天津電視臺(tái)新聞?lì)l道《都市報(bào)道60分》以《物聯(lián)網(wǎng)遇上菜籃子 解鎖開(kāi)心農(nóng)場(chǎng)》為題進(jìn)行了報(bào)道。

枇杷葉是一種傳統(tǒng)中藥，含有多種活性成分。為了研究枇杷葉化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)及藥理活性，本技術(shù)對(duì)枇杷葉進(jìn)行提取分離，鑒定所得成分的結(jié)構(gòu)，并且檢測(cè)部分化學(xué)成分的抗腫瘤活性。分離鑒定：枇杷干燥葉經(jīng)過(guò)90%乙醇回流提取后，濃縮提取液，逐次萃取濃縮液，分別進(jìn)行分離純化，結(jié)果從枇杷葉乙醇提取物中分離到15個(gè)化合物。依據(jù)理化性質(zhì)和波譜數(shù)據(jù)鑒定所得化合物為：烏蘇酸(1)、薔薇酸(2)、2α,3α,19α-三羥基-12-烯-28-齊墩果酸(3)、齊墩果酸(4)、2α,19α-二羥基-3-羰基-12-烯-28-烏蘇酸(5)、2α,3β,13β-三羥基-11-烯-28-烏蘇酸(6)、2α-羥基白樺脂酸甲酯(7)、科羅索酸甲酯(8)、烏蘇醇(9)、科羅索酸(10)、β-谷甾醇(11)、2α,3α,19α,23-四羥基齊墩果酸(12)、正二十一烷醇(13)、2α,3β,19α,23-四羥基-12-雙鍵-28-O-β-D葡萄糖烏蘇苷(14)、槲皮素(15)。化合物6、7、9、12、13和14首次從枇杷屬植物中分離得到。抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)：本技術(shù)利用MTT法、CCK-8試劑盒檢測(cè)法來(lái)檢測(cè)枇杷提取物對(duì)癌細(xì)胞的抑制率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物1、10和混合物在體外對(duì)PC-3細(xì)胞具有很好的抑制率，化合物4和12對(duì)PC-3有一定的抑制作用。化合物1和10在體外都對(duì)B16-F10細(xì)胞有抑制作用。再用酶聯(lián)免疫的二位點(diǎn)一步法來(lái)檢測(cè)三萜對(duì)B16-F10小鼠黑色素瘤分泌INF-γ、TNF-α的影響，研究三萜對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用的機(jī)理，但發(fā)現(xiàn)INF-γ、INF-α的分泌量沒(méi)有增加。