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約 30%的人類腫瘤是由于 ras 原癌基因突變后激活導致 RAS 蛋白 表達水平增高造成的。以 ras 信號通路為靶標的抗腫瘤治療也成為腫 瘤治療學的研究熱點，因此，RAS 已成為公認的篩選抗癌藥物靶標。 2005 年 12 月 20 日美國 FDA 批準的晚期腎細胞癌治療藥物 Nexavar, 其直接靶標就是 Ras 信號途徑，可抑制 Raf/MEK /ERK 信 號傳導通路，直接抑制腫瘤生長。 蘭州大學根據中藥復方等的特性，經過數年艱苦努力，通過大量 高通量篩選分析

本發明涉及一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物，包括：(1)疊氮橋聯昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(2)疊氮橋聯昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鋅同雙核配合物的合成；(3)硫氰酸根橋聯昆布氨酸縮2?吡啶甲醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成；(4)疊氮橋聯昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿銅同雙核配合物的合成；(5)草酸根橋聯昆布氨酸縮3，5?二溴水楊醛希夫堿鉑同雙核配合物的合成，并針對上述化合物進行藥理學分析研究。本發明化合物具抗癌活性作用，適合在抗癌領域中使用，具有較大的醫學和藥學價值，為抗癌藥物的研究開發和應用推廣提供了一條重要的依據。該發明的有益效果在于：本發明提供了一種具抗癌活性的昆布氨酸希夫堿同雙核配合物的合成及其藥物組合物的合成方法，并進行了藥理學分析，證明該化合物的具抗癌活性作用，適合在抗癌領域中使用。本發明方法找到了一種新的藥物合成方法，具有較大的醫學和藥學價值，為抗癌藥物的研究開發和應用推廣提供了一條重要的依據

多肽藥物研發具有廣闊的研究空間和市場應用前景。2015 年全球多肽藥物市場為 175 億美元，據預測，2015-2025 年年增長率為10.3%，到 2025 年全球多肽藥物市場將增至 469 億美元。隨著多肽藥物價格的平民化、蛋白相互作用新靶點以及替代傳統注射給藥的新型給藥技術迅猛發展，多肽藥物的臨床應用范圍將進一步得以拓展。然而，多肽藥物工業化生產中存在合成步驟繁瑣、成本高等一系列技術問題，導致藥品價格昂貴，大大增加了醫療負擔，嚴重影響了這些多肽新藥投放市場的速度。而我國多肽藥物產業與歐美相比還

針對現有多肽藥物合成方法的缺點，發展了相變化多肽 合成法，使用多肽的收斂式合成路線研發出針對 II 型糖尿病的索馬 魯肽和利拉魯肽；針對骨質疏松的 Abaloparatide、特立帕肽和鮭魚 降鈣素；針對前列腺癌的曲普瑞林、地加瑞克和 PSMA-617；針對特 發性便秘的利那洛肽和普卡那肽；還有比伐盧定、阿托西班、特利加 壓素、去氨加壓素等多肽藥物的全新制備工藝。

本發明以四苯基卟啉金(III)為先導化合物，在卟啉環上引入不同較強極性基團改善分子的對稱性，且通過較強極性基團的引入促進這類化合物在水中溶解能力，并強化多取代氯化四苯基卟啉金化合物對癌細胞的靶向作用。

在人類發展的長河中，細菌感染曾經奪去無數人的生命。自從青 霉素問世以來，大量的抗菌藥物不斷涌現，在細菌感染疾病的治療中 發揮了極大的作用。但是由于抗菌藥物的不合理應用，導致細菌耐藥 頻繁發生，甚至耐藥傾向性產生的速度遠遠超出抗菌藥物的研發速 度。細菌耐藥性已經成為全球嚴重的公共衛生問題。特別是―超級細 菌‖的出現，使人類面臨無藥可用的窘境。因此除了規范抗菌藥物的 使用外，迫切需要開發具有新作用機制并且不受傳統耐藥機制

共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、技術分析 研發背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質激素抑制藥及抗腫瘤藥。結構：   氨魯米特的抗癌機理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉變為雌激素。進而抑制腫瘤細胞的生長。臨床適應癥是：用于絕經后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴重影響該藥物的新藥開發和臨床使用效果。 創新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結構見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術先進性：共晶技術是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學結構的情況下，改變原料藥的理化性質。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學性質外，其流動性、化學穩定性、壓縮性和吸濕性也發生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發和應用前景[1-3]。 推廣應用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術是其中比較有效的一種手段，該合成技術不需要特殊條件和設備，成本低、容易實現。具有開發成新藥的市場應用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

項目成果/簡介:重點集中在功能蛋白與多肽關鍵技術突破及其應用開發。在原料預處理方面，突破了綠色預處理提取技術，酶促溶提取、高壓輔助提取、超聲輔助提取等技術瓶頸，形成了水產源蛋白與功能多肽的綠色提取技術，蛋白回收率>90%，具有提取率高、綠色環保、產品質量高的顯著優勢；組合酶酶解技術，水解效率提高20%，活性肽得率提高15%。獲得了具有不同生物活性的目標肽。梯級肽的膜分離技術，獲得高純度的特定分子量段的功能肽。國內外首次發現并應用的生物傳感器與人工神經網絡定向制備技術、計算機輔助控制可控制備活性肽技術。建立了一整套規模化食品級、化妝品級的功能蛋白與多肽中試及規模化制備技術，并進一步研究開發出功能蛋白與多肽的固體飲料、液體飲料、面膜、調味基料、食品澄清劑、醫用可吸收止血敷料等產品，產品質量高，競爭優勢明顯，可預期產生巨大經濟效益。項目階段:工業化生產階段效益分析:我國加工副產物資源量大，僅魚皮、魚骨、魚鱗等每年1000~1500萬噸，根據國際國內市場的行情，制成活性肽產品后，可增值幾十倍到上百倍，預計每年可新增百億元產值，該成果可為提高水產品加工廢棄物的附加值開辟了新的途徑，降低加工廢棄物的排放量，生態環境效益顯著，具有良好的示范效應。該成果用于美泰科技（青島）股份有限公司、青島東易科技發展有限公司、青島益和興食品有限公司等其他功能蛋白、功能肽生產企業、保健與營養食品生產企業、醫用材料生產企業的生產與研發。知識產權類型:發明專利 、 軟件著作權知識產權編號:ZL201510603619.6 ZL201410515456.1 ZL201510784871.1 ZL201510772518.1 ZL201510662318.0 ZL201210003787.8技術成熟度:通過中試技術先進程度:達到國內領先水平成果獲得方式:獨立研究獲得政府支持情況:無

重點集中在功能蛋白與多肽關鍵技術突破及其應用開發。在原料預處理方面，突破了綠色預處理提取技術，酶促溶提取、高壓輔助提取、超聲輔助提取等技術瓶頸，形成了水產源蛋白與功能多肽的綠色提取技術，蛋白回收率>90%，具有提取率高、綠色環保、產品質量高的顯著優勢；組合酶酶解技術，水解效率提高20%，活性肽得率提高15%。 獲得了具有不同生物活性的目標肽。 梯級肽的膜分離技術，獲得高純度的特定分子量段的功能肽。 國內外首次發現并應用的生物傳感器與人工神經網絡定向制備技術、計算機輔助控制可控制備活性肽技術。建立了一整套規模化食品級、化妝品級的功能蛋白與多肽中試及規模化制備技術，并進一步研究開發出功能蛋白與多肽的固體飲料、液體飲料、面膜、調味基料、食品澄清劑、醫用可吸收止血敷料等產品，產品質量高，競爭優勢明顯，可預期產生巨大經濟效益。

高效的 多肽 - 多肽偶聯反應對于 制備蛋白 - 藥物綴合物、調控蛋白質拓撲結構、生物成像 、化學生物學 等 領域 具有重要的意義 ，并因其可基因編碼的特性 而 備受關注 。目前， 研究 報道 此類連接方法 并不太多 見 ，其中 分選酶（ sortase ） 或 蝶豆粘酶 -1 （ butelase 1 ） 介導的偶聯反應具有較好的底物 序列特異性 ， 內含肽 （ intein ） 介導的蛋白質連接方法 可實現 可基因編碼的高效主鏈連接， 而 轉谷氨酰胺酶 （ transglutaminase ） 則 可以 介導 非特異性的 側鏈異肽鍵 偶聯 。近年來 ， 多肽 - 蛋白質反應對 的 蓬勃發展 為此類工具 的 發展 提供了新的契機 。 已 有 諜連接酶（ SpyLigase ）和探連接酶（ SnoopLigase ） 介導 的多肽 - 多肽偶聯體系 見諸報道 ，但其效率仍 有 待提高， 而 其 細 胞內的應用前景仍有待探索。 最近 ， 張文彬課題組發展了 獨特的具有無序結構的 諜訂書機 酶 （ SpyStapler ），可實現 諜標簽 （ SpyTag ）和北大 標簽 （ BDTag ）在 細 胞內和 細 胞外的高效偶聯 （圖 1 ） 。